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CRISPR/Cas9一劍封喉,當腫瘤遇上脫靶藥物

CRISPR/Cas9基因編輯系統真是個好工具,如今它儼然成了某些研究是否可靠的試金石。就拿植物領域最近發生的一件好玩的故事來說,2015年UCSD的趙雲德教授課題組在PNAS發文報道,利用CRISPR–Cas9系統敲除擬南芥中一個生長素結合蛋白1(Auxin binding protein 1,ABP1),結果通過多組實驗發現敲除IBP1後擬南芥並沒有什麼表型(過去許多相關的發表在CNS上的研究都是基於ABP1突變後的表型展開研究的)(下圖),該研究一下子震動了整個Auxin研究領域,牽扯到了多位該領域的「大佬」,瞬間讓許多過去發表在CNS的有關ABP1的文章蒙上了一層陰影,縱使過去ABP1的相關研究有多麼熱門,調控機制多麼精妙,CRISPR–Cas9系統簡直是一劍封喉,至今圍繞ABP1基因敲除沒有表型的話題成為了許多從事擬南芥相關研究的科研人員在茶餘飯後的談資。


回到生物醫學領域來講,最近發表在eLife雜誌上的一項研究也頗有意思。事情是這樣的,3月24日,eLife雜誌發表了一項來自冷泉港實驗室題為「CRISPR/Cas9 mutagenesis invalidates a putative cancer dependency targeted in on-going clinical trials」的文章(下圖),該研究直指基於MELK( Maternal Embryonic Leucine Zipper Kinase )靶點開發出的抗腫瘤藥物被證實是脫靶的(目前針對MELK的藥物OTS167已經進入4項臨床試驗),原因在於研究人員運用CRISPR/Cas9系統在13個癌細胞系中敲除MELK後並沒有觀察到該基因對細胞增殖產生影響,這與過去運用RNAi技術證明敲低MELK後細胞增殖明顯受到抑制的結論相矛盾(eLife列出了14篇相關文獻)。然而更詭異的是,在敲除MELK的癌細胞中使用靶向藥物OTS167仍然會抑制細胞生長並能殺死腫瘤細胞。作者給出的解釋是OTS167可能還可以作用於其它與腫瘤生長相關的激酶。The Sciencetist雜誌也採訪了諾華的有關研發團隊,他們仍然覺得之前使用的RNAi研究結果沒有問題,並辯解道稱目前有太多的RNAi研究結果與CRISPR/Cas9結果不符。

CRISPR/Cas9一劍封喉,當腫瘤遇上脫靶藥物


對於這樣的研究結果,一下子在媒體中炸開了鍋。3月26日The Sciencetist雜誌以「Rethinking a Cancer Drug Target」為題率先報道了這個研究;無獨有偶,4月5日,Nature以「CRISPR studies muddy results of older gene research」為題也對eLife的這項研究予以報道(下圖)。

CRISPR/Cas9一劍封喉,當腫瘤遇上脫靶藥物


CRISPR/Cas9一劍封喉,當腫瘤遇上脫靶藥物



值得一提的是,這篇eLife文章得到了該雜誌的高級編輯(Senior Editor)Tony Hunter的青睞,並在綜合論文評審意見中寫到「Overall, this is a well-executed and well documented study. Although these are essentially "negative results", the fact that others are still pursuing MELK as a candidate therapeutic target, and that clinical trials focused on MELK inhibition are underway, justifies publication of the findings」。


總結:上述研究告訴我們,儘管你做出的實驗結果與預期不符甚至是矛盾的,但是只要數據可靠,內容詳實,具有一定的意義,發表一篇好文章還是沒問題的。從另一方面講,確實目前用CRISPR/Cas9系統重複過去的許多研究都會面臨一些問題,這需要我們對過去的有些研究要保持審慎的態度,切不可盲目輕信。


那麼問題來了,基於MELK設計的靶向藥物OTS167如果繼續進行臨床試驗還有多大的意義?

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