Nature深度好文：癌症免疫聯合療法如何做？這裡或許有答案！

3月24日，來自諾華生物醫學研究所（Novartis Institutes for BioMedical Research）的一個科學家小組在Nature Reviews Cancer雜誌上發表了一篇題為「Prospects for combining targeted and conventional cancer therapy with immunotherapy」的綜述文章。

文章摘要稱，在過去的25年里，癌症治療研究主要聚焦在兩個不同的方向。一方面，科學家們致力於理解導致腫瘤發生的遺傳因素。這些成果推動了靶向藥物的開發。另一方面，研究者們也在探索腫瘤躲過機體免疫系統攻擊背後的機制。這些進展推動了腫瘤免疫療法的發展。目前最成功的免疫療法當屬免疫檢查點抑制劑。這類藥物能夠在多種不同類型的腫瘤患者中產生持久的臨床響應。

現在，將這些不同種類的療法進行融合為改善癌症治療帶來了新的機會。作者們認為，弄清楚靶向療法，以及傳統的化療、放療在誘導抗腫瘤免疫力方面的作用將幫助推動聯合治療策略的設計。

這一綜述審查了與「靶向療法如何影響控制免疫細胞功能和抗腫瘤免疫力的分子通路」相關的最新研究進展；還對靶向關鍵免疫調節通路的低分子量抑制劑（low-molecular-weight inhibitor）、化療以及放療進行了討論。文章表示，所有這些療法都可能會成為高效聯合治療的「一部分」。

該綜述正文主要分為5個部分，以下小編為大家摘編部分內容：

1# 刺激先天免疫（Stimulation of innate immunity）

圖片來源：Nature Reviews Cancer

細胞的先天免疫系統具有抗原呈遞、T細胞共刺激以及直接的腫瘤細胞殺傷功能，對抗腫瘤免疫反應的啟動、維持和編程（programming）至關重要。在這一部分中，作者們討論了刺激先天免疫反應的治療途徑，例如，放大抗原呈遞等。

2# T細胞功能調節（Modulation of T cell function）

圖片來源：Nature Reviews Cancer

在該部分內容中，作者們表示，生長因子受體和TCR信號共享了相同的分子通路（圖2）。因此，靶向治療或許也能調節T細胞和其它免疫細胞的功能，並與免疫療法聯合，延長臨床響應。這一部分內容主要圍繞MEK抑制劑、PI3K–AKT–mTOR通路抑制劑、IAP抑制劑等展開（表1）。

表格來源：Nature Reviews Cancer

3# 調節腫瘤微環境（Modulation of the TME）

圖片來源：Nature Reviews Cancer

腫瘤的發展同時會引起周圍組織發生變化，從而導致了由免疫細胞、內皮細胞、間充質細胞、細胞外基質和代謝物組成的複雜腫瘤微環境。癌細胞與基質間的協同互作導致了癌症的生長和惡化，是抗腫瘤免疫的一大障礙。因此，設計用於調節腫瘤微環境的療法（如調節代謝物、生長因子和細胞因子）有望創建一個支持抗腫瘤免疫反應的環境（圖3）。

4# 化療和放療（Chemotherapy and radiation therapy）

在過去的十年中，臨床前和臨床數據已經表明，某些傳統的化療可能部分是通過免疫刺激機制發揮作用，如蒽環類藥物（anthracyclines）。該部分內容首先介紹了近幾年的一些重要研究進展（相關論文見下圖），包括化療與熱門免疫檢查點抑制劑聯合的研究結果。

除化療外，近期的數據顯示，放療也能夠導致多重免疫刺激功能，包括腫瘤相關抗原以及損傷相關分子模式（damage-associated molecular patterns）的釋放。這些功能能夠支持免疫細胞的啟動，有助於抵抗腫瘤免疫抑制。該綜述主要介紹了放療聯合CTLA-4抗體的最新進展。

小編注意到，去年6月，Cell旗下Trends in Cancer雜誌曾發表題為「Radiotherapy: Changing the Game in Immunotherapy」的觀點文章，討論了放療與免疫療法的聯合治療策略。具體內容小編曾在《Cell：放療，或將改變「癌症免疫療法》一文中介紹過。

5# 聯合治療的挑戰（Challenges for combination therapies）

在文章的最後一部分，作者們總結了開發免疫聯合治療策略所面臨的三大挑戰：1）需要更深入的理解靶向治療、傳統療法以及免疫療法對患者免疫系統的影響；2）需要通過確定恰當的劑量和順序，優化聯合療法的有效性、毒性和耐受性；3）需要一個強大的途徑對聯合治療的無數可能性進行Prioritizing 和Resourcing。

他們認為，第一大挑戰，部分來說，可以通過深入研究從患者中獲得的治療前和治療時的臨床樣本來解決。這些從患者樣本研究中收集到的數據將有利於靶點的發現以及更準確的臨床前模型的構建；同時，也將幫助鑒定出恰當的聯合治療方案。此外，由小型試驗產生的毒性、耐受性和療效相關的數據也是聯合療法的進一步臨床開發所需的。