腸道菌群到底是如何讓你肥胖的？

轉發 趙立平教授

腸道菌群與肥胖的關係成為社交媒體圈的一個非常火熱的話題，也開始有人號稱通過調節菌群可以治療肥胖症。

有不少朋友詢問我:這些說法有沒有科學依據？讓「菌群老趙」通過自己發表的一組研究論文，好好給你說說腸道細菌到底能不能讓人肥胖？以及它是如何讓人肥胖的？

今天首先介紹的，是一個重度肥胖患者通過營養干預改變菌群來減肥的案例。這個案例於2012年的12月13日在線發表在ISME Journal：一個26歲的年輕人，體重高達174.9千克，同時伴有糖尿病、高血壓、高血脂等幾乎所有代謝綜合征的癥狀。按照「菌群老趙」設計的調整菌群的營養干預方案堅持了23周以後，他的體重下降了51.4千克，血糖、血脂、血壓全部回到正常範圍：空腹血糖從8.95mmol/L降低到5.4mol/L；糖化血紅蛋白從7.58%降低到4.52%；血壓從100/150降低到75/120；甘油三脂從2.68mmol／L降低到1.18mmol／L，總膽固醇從5.53mmol／L降低到4.78mmol/L。需要強調的是，全過程是沒有運動的，他在家靜靜修養了23周，實現了這樣的減重和恢復代謝健康的目標。

這樣的減肥和恢復健康的效果和腸道菌群有關係嗎？

回答是肯定的。

我們的研究表明，菌群不但與肥胖有關係，而且是那種像病菌引起傳染病一樣的「因果關係」！

首先，我們分析了他的腸道菌群在整個23周的減重過程中的變化。

先用一種叫PCR-DGGE的DNA指紋圖技術對減重過程中主要細菌種類的變化進行了快速分析。這個技術可以把我們腸道里的主要細菌的DNA變成不同的條帶展示出來。每個樣品里的主要細菌種類會變成一組位置和粗細不同的條碼，因此，也可以通俗地稱為「DNA條形碼技術」。在膳食干預前，他的糞便樣品的DNA指紋圖裡，最下面有3個條帶是很粗的，代表了一些優勢細菌，通過挖膠、測序，發現這些細菌是腸桿菌屬的細菌。

進一步用一種叫克隆文庫的技術進行定量測定，也發現這個屬的細菌可以佔到腸道細菌總量的30％左右。

這類細菌是革蘭氏陰性的機會性致病菌，它們細胞表面有一種脂多糖分子，進入血液可以刺激白細胞、啟動炎症反應，嚴重的時候會導致高燒和多器官衰竭，引起死亡，因此，也叫「內毒素」。

我們對干預前、干預9周和23周後的3個時間點的樣品進行了全面的基因測序，也就是所謂的「元基因組測序」，結果發現，細菌合成內毒素需要的30個基因大部分在膳食干預以後都降低了丰度。

這些研究結果告訴我們，這位志願者在營養干預前，腸道裡面的內毒素產生菌佔到了總細菌數的30％，干預開始後，很快就下降到檢測不出來的水平，他血液里的內毒素也減少，炎症減輕，各種代謝指標開始恢復正常。

內毒素通過誘發炎症促進肥胖是一個重要的話題。2007年，以喀尼為代表的歐洲科學家，發表了一篇具有里程碑意義的論文，他們發現，給小鼠持續注射低劑量的提純的「內毒素」，誘發慢性炎症後，小鼠儘管吃的是低熱量的飼料本來不應該肥胖的，結果最後變成肥胖和胰島素抵抗的小鼠。但是，他們一直沒有找到能夠引起肥胖的內毒素產生菌。

根據這些證據，我們推測，這位志願者腸道里占絕對優勢的產內毒素的腸桿菌屬的病菌可能是造成他肥胖的重要原因。

為了證實這個推測，我們需要把這種病菌從志願者的腸道裡面分離出來，然後想辦法在動物模型里驗證它能不能引起肥胖。這樣一種研究策略是建立「傳染病的病菌學說」的德國醫生科赫建立的，是確認一種傳染病的病原菌的時候需要遵循的研究規則，叫做「科赫法則」。

我們把分離的幾百個細菌都和志願者干預前的DNA指紋圖一起對比，能和最下面3條帶對得上的，就認為是我們想分離得細菌，最後，終於把這個細菌分離出來並驗明正身，原來它屬於「陰溝腸桿菌」這個種里的一個新的菌株，編號為B29。

如何證明陰溝腸桿菌B29可以引起肥胖呢？

我們使用了無菌動物模型。無菌動物渾身上下、里里外外沒有任何微生物。美國戈登實驗室發表多篇論文，發現無菌動物吃高熱量的飼料是不會肥胖的。我們把「陰溝腸桿菌B29」接種到無菌動物的腸道里，發現可以很好地定植，只要接進去100個細胞，很快就會長到1萬億以上，而且可以一直保持這麼高的種群水平，不用再次接種了。

令人振奮的發現是，無菌小鼠吃高脂飼料和正常飼料都不會肥胖，而腸道里定植了陰溝腸桿菌B29的無菌小鼠，如果吃的是正常飼料，也不會肥胖，但是，如果吃的是高脂飼料，在經過15周左右，就會變成肥胖小鼠，而且會有脂肪肝、胰島素抵抗、炎症等等典型的疾病癥狀。

至此，我們就像尋找一個傳染病的病因一樣，通過滿足「科赫法則」，完成了尋找和證明能引起肥胖的細菌的全過程，找到了國際第一例「肥胖細菌」。

大家可能很好奇，這株細菌到底是如何引起肥胖的呢？

要回答這個問題，先回頭看看美國戈登實驗室的一個重要發現。

戈登實驗室發現，無菌動物吃高熱量的飼料不會肥胖，但是，有了菌群以後，吃同樣的飼料就開始肥胖了。為什麼會這樣？原來，動物腸道里有一個叫做「飢餓誘導表達的脂肪因子基因」，簡稱fiaf，是一個重要的「開關基因」，這個基因如果打開了，動物就只能燃燒脂肪，不能積累脂肪。無菌動物腸道里的fiaf基因是一直自動在高水平表達的，因此，它們只能燒脂肪、不能存脂肪，於是，它們吃的再多，也不會肥胖。胡吃海喝可以不用擔心肥胖，這是很多人的夢想，可是，要實現這個夢，你恐怕得讓自己變成無菌人才行。

因為，如果把菌群重新接回到無菌動物腸道里，fiaf基因就關閉了。這個時候，要想燒脂肪，就需要適當的飢餓感刺激，fiaf基因才能打開，才能開始燒脂肪。我們那種「餓過頭就不餓」的感覺，就可能和飢餓感把fiaf基因打開，人體開始燒脂肪臨時補充能量有關係。所以說，菌群通過關閉燃燒脂肪所需要的基因，讓燒脂肪變的更加困難，儲存脂肪變得更加容易。更為神奇的是，戈登實驗室還發現，菌群在關閉腸道里fiaf基因的同時，還可以把肝臟里以葡萄糖為原料合成新脂肪的幾個關鍵基因的表達活性上調，這樣就加快了脂肪合成的速度。因此，本來「胡吃海喝」可以毫不擔心肥胖問題的無菌小鼠，在有了菌群以後，燃燒脂肪需要的基因被關閉、合成和存儲脂肪需要的基因被提高活性，儘管「自願」減少了進食量，還是悲催地開始積累脂肪，走向肥胖了。

能引起肥胖的細菌陰溝腸桿菌B29能不能通過關閉燃燒脂肪需要的基因、激活合成脂肪需要的基因來促進動物過度積累脂肪呢？

於是，我們測定了陰溝腸桿菌B29引起肥胖的無菌小鼠腸道里的fiaf基因，結果發現它的表達活性果然是最低的，說明這個病菌具有fiaf基因的能力。這個基因被關閉以後，燃燒脂肪變得困難，儲存脂肪變得容易，動物就開始肥胖了。

我們又測定了這些小鼠肝臟里的從葡萄糖合成脂肪的幾個基因的活性，結果發現，陰溝腸桿菌B29能夠讓這些基因的活性大大地提高。

這就說明，我們找到的陰溝腸桿菌B29可以代替整個菌群，關閉燃燒脂肪需要的基因、激活合成脂肪需要的基因，從而，把動物變成一個高效積累脂肪的機器。

可以想像一下，當你的脂肪代謝基因被這種可怕的細菌綁架以後，你會進入一種什麼樣的狀態：

「餓過頭就不餓」的感覺開始消失了，不管餓多久，飢餓感都不能自己消失，只有吃東西才能緩解。可是，新吃進去的食物，又會被高效地變成脂肪，於是，減重非常困難，增重非常容易，減肥成了一場永無休止的拉鋸戰。

很顯然，對於脂肪代謝基因被細菌綁架的人來說，要想有效減肥，首先必須調整菌群，必須讓這些「肥胖細菌」的數量降低，才能把自己的fiaf基因解放出來。這樣，通過適當的飢餓感刺激，打開fiaf基因，開始燃燒脂肪，然後飢餓感消失，只要靜靜休息，就能達到減重的目的。我們的研究還發現，菌群結構恢復正常以後，不僅產生內毒素引起肥胖的細菌減少，代謝健康可以逐步恢復，而且，產生致癌物質等有害毒素的各種病菌都減少，罹患其他疾病的風險也會降低的。

所以，要想減肥，還是先從「養好菌群」開始的！