重大突破！北大六院院長陸林教授課題組提出快速抗抑鬱治療新假說

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抑鬱症是一種高複發、高致殘性的精神疾病，其主要表現是心情鬱悶，喪失興趣或享受感，且精力不足，乏力少動，並可出現焦慮癥狀，睡眠和食慾紊亂等。據世界衛生組織調查顯示，全球抑鬱症患者高達3.5億以上，中國抑鬱症患者已達9000萬，是導致人們喪失工作和生活能力的第一疾病，也是全球每年80萬人自殺的主要原因。今年世界衛生日的主題就是：一起來聊抑鬱症。

目前臨床上常用的抗抑鬱藥物主要針對單胺類神經遞質系統，通常需要數周乃至更長時間才能發揮抗抑鬱作用，且對部分患者無效或療效不佳。因此快速抗抑鬱作用神經機理的研究和快速起效抗抑鬱藥物的研發是目前抑鬱症治療領域亟待解決的關鍵問題。

近日，Molecular Psychiatry（《分子精神病學》）雜誌發表了北京大學第六醫院院長陸林教授課題組題為「Uncoupling DAPK1 from NMDA receptor GluN2B subunit exerts rapid antidepressant-like effects」的研究論文。該研究創新性提出了基於NMDA受體的快速抗抑鬱作用新理論，發現特異性抑制DAPK1與GluN2B亞基的相互作用能產生快速而持久的抗抑鬱效果，為研發新一代無毒副作用的快速抗抑鬱藥物提供了理論依據和候選靶標。

以往研究表明N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDA受體）拮抗劑具有快速抗抑鬱效果，尤其是氯胺酮對於難治性或自殺傾向的抑鬱症或雙相情感障礙患者有良好效果，但是介導其快速抗抑鬱作用的機制目前尚不清楚。

陸林教授課題組採用雄性Sprague–Dawley大鼠（SD大鼠）動物模型進行試驗，所用藥物包括艾芬地爾（NMDA受體GluN2B亞基的選擇性拮抗劑）、Dihydrokainate、TC-DAPK 6、氯胺酮等，採用蔗糖偏愛試驗和強制游泳試驗觀察小鼠的抑鬱樣行為。慢性不可預見應激（CUS）持續時間為28天，每天兩次不同程度的中等刺激。記錄大鼠行為和生化和電生理數據。

結果發現：

• 慢性應激導致前額葉皮層的星形膠質細胞失調、細胞外谷氨酸蓄積並溢出到突觸外，激活突觸外含GluN2B亞基的NMDA受體。

將SD大鼠隨機分為慢性應激組（CUS組）和對照組，CUS組受到28天的慢性應激，與對照組相比，CUS組的蔗糖偏愛顯著下降（P<0.01），大腦前部內側前額葉皮層（mPFC）中谷氨酸水平顯著升高（P<0.05）。

星形膠質細胞是中樞神經系統中谷氨酸攝取和代謝的關鍵。慢性應激顯著降低mPFC中兩種星形膠質細胞特異性標誌物（膠質纖維酸性蛋白、谷氨酸轉運蛋白-1）的表達（P<0.01），

• 慢性應激以及阻斷谷氨酸攝入過度激活含GluN2B亞基的NMDA受體，並抑制mPFC的CREB–BDNF通路。

研究人員測試了慢性應激對NMDAR亞基和相關信號分子的影響，結果發現，慢性應激後，mPFC中死亡相關蛋白激酶1（DAPK1）和GluN2B亞基之間的相互作用增強。含GluN2B亞基的NMDA受體的激活是通過死亡相關蛋白激酶1（DAPK1）的活化及其與GluN2B亞基的直接相互作用來實現的。抑制DAPK1或特異性阻斷DAPK1與GluN2B亞基的結合均能產生快速而持久的抗抑鬱作用。

• 特異性阻斷含GluN2B亞基的NMDA受體也能產生快速抗抑鬱作用，且沒有成癮性。

大鼠腹膜內注射GluN2B亞基的選擇性拮抗劑艾芬地爾，可阻斷星形膠質細胞谷氨酸攝取，有效改善了大鼠在慢性應激後導致的蔗糖偏好下降，並能改善大鼠的抑鬱樣行為。

以前的研究發現，GluN2A亞基和GluN2B亞基均參與抑鬱樣行為。為了研究選擇性GluN2A拮抗劑是否在CUS模型中產生抗抑鬱樣效應，研究人員分別對大鼠進行CUS，並使用選擇性GluN2A拮抗劑PEAQX、選擇性NMDAR GluN2B拮抗劑Ro 25-6981和非選擇性NMDA受體拮抗劑氯胺酮。Ro 25-6981和氯胺酮逆轉CUS誘導的蔗糖偏好降低及不動時間的增加，而PEAQX不影響這些行為。

結果指出，GluN2B亞基的選擇性阻斷劑具有快速的抗抑鬱樣作用，並且選擇性GluN2B拮抗劑艾芬地爾沒有成癮性。

• mPFC中的DAPK1抑制阻止慢性應激誘導的抑鬱樣行為。

採用DAPK1抑制劑TC-DAPK 6可逆轉慢性應激導致的大鼠蔗糖偏好下降，同時逆轉CUS誘導的DAPK1和p-GluN2B水平的增加以及p-CREB和BDNF水平的減少。進一步對敲除DAPK1的大鼠進行觀察，發現其也逆轉了CUS誘導的p-GluN2B增加，同時減少了mPFC中的p-CREB和BDNF水平，但不影響GluN1或GluN2B的水平。

• 從GluN2B亞基解偶聯DAPK1產生快速和持續的抗抑鬱樣效應。

實驗結果發現抑制mPFC中DAPK1-GluN2B相互作用會產生快速和持續的抗抑鬱樣作用。

由此，陸林教授課題組的這項研究結果支持了mPFC中DAPK1與GluN2B的相互作用在抑鬱症病理生理學中發揮關鍵作用的假說。慢性應激引起的胞外谷氨酸積累，溢出到含有外源性GluN2B的NMDARs上，增強了DAPK1與GluN2B的相互作用，抑制了下游的CREB-BDNF通路，這些都促成了抑鬱症的行為癥狀。選擇性抑制mPFC中DAPK1或其與GluN2B亞基的相互作用具有快速和持續的抗抑鬱作用。

這也擴大了我們對抑鬱症和抗抑鬱葯作用的谷氨酸能機制的理解，為設計開發新型較少副作用的快速起效抗抑鬱葯開啟了新的大門。

北京大學醫學部的李素霞副研究員和韓盈博士以及北京大學第六醫院的徐凌志博士為該論文的共同第一作者，北京大學麥戈文腦科學研究所、北京大學第六醫院陸林教授為通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金委、科技部國家重點基礎研究發展計劃（973計劃）和北大-清華生命科學聯合中心的支持。

圖片來源於網路

參考文獻

S-X Li, Y Han, L-Z Xu, et, al. Uncoupling DAPK1 from NMDA receptor GluN2B subunit exerts rapid antidepressant-like effects. Molecular Psychiatry. online 2017; doi: 10.1038/mp.2017.85

《分子精神病學》（Molecular Psychiatry）為世界著名的學術期刊《自然》雜誌的子刊。其重點是臨床前和臨床研究，內容涵蓋細胞、分子、綜合、臨床、成像和精神藥理學水平等方面。2015 IF: 13.314，ISSN: 1359-4184。

編輯：小魚

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