他汀類藥物是慢性腎臟病患者的朋友還是敵人？

他汀類藥物是慢性腎臟病患者的朋友還是敵人？

畢禮明1,2，奉典旭2，何勁松3

（ 1南京中醫藥大學無錫附屬醫院腎病科，江蘇 無錫 214071； 2上海中醫藥大學附屬普陀醫院, 上海 200062； 3南京大學附屬南京鼓樓醫院腎臟科，江蘇 南京 210008）

【摘 要】 他汀類藥物是冠心病治療的基石。當前研究表明所有階段的慢性腎臟病（CKD）均容易合并心血管疾病，同樣心血管疾病也易合并CKD。數項大規模臨床研究亦表明他汀類藥物可以減少CKD患者的全因病死率和心血管事件的發生。然而CKD尤其是接受腎臟替代治療的患者使用他汀類藥物治療在安全性和有效性方面存在爭議，同樣他汀類藥物在減少蛋白尿、延緩腎臟病進展、預防CKD心血管事件有效性等方面也存在爭議。

【關鍵詞】 他汀類藥物；慢性腎臟病；冠心病

【中圖分類號】 R692.5

【文獻標誌碼】 A

慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）是一 種高度流行的慢性非傳染性疾病，中國CKD患病率達10.8%，CKD轉歸方向包括終末期腎衰及發生心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）等，同時所有階段的CKD患者均存在更多種CVD危險因素，更容易發生心血管事件^[1]。即便早期CKD患者因心血管事件而死亡的危險就增加5~10倍^[2]。他汀類藥物是臨床常用的一種調脂藥物，目前已經廣泛應用於冠心病、急性冠脈綜合征、卒中等治療。他汀類藥物的心 血管保護作用明確，在腎臟保護方面，部分研究認為其可以降低蛋白尿、延緩腎小球濾過率（glomerularfiltration rate，GFR）下降等，但是仍有爭議。本文根據文獻分析他汀類藥物治療CKD進展方面的爭議，探討他汀類藥物治療CKD的利與弊。

1 CKD易合并脂代謝異常並進一步損傷腎臟

CKD出現脂代謝異常主要與CKD誘導膽固醇代謝中關鍵蛋白和酶失調相關^[3]。CKD患者卵磷脂膽固醇醯基轉移酶（lecithin cholesterol acyltransferase，LCAT）水平下降，肝臟LCAT基因表達下調，而帶來高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）減少並損傷HDL成熟；膽固醇酯轉移蛋白升高而使HDL下降和甘油三酯增加；肝酯酶（hepaticlipase，HL）活性下降，apoA-I 和apoA-II濃度降低，亦發生HDL濃度下降。乙醯輔酶A-膽固醇醯基轉移酶（Acyl-CoA cholesterol acyltransferase，ACAT）同樣是HDL從肝外吸收的重要抑制因子，而CKD患者中ACAT活性增加同樣導致血清HDL的下降。腎損傷和胰島素抵抗可增加極低密度脂蛋白（very low densitylipoprotein，VLDL）產生並可能成為高甘油三酯血症的因素，CKD患者增加了apoC-III水平，這是抑制甘油三酯降解的關鍵酶。脂蛋白脂肪酶（lipoproteinlipase，LPL）分解VLDL和乳糜微粒重要因素。研究顯示晚期腎病患者LPL的活性下降，導致VLDL的增加，甘油三酯升高。此外pre-βHDL是LPL的另一個抑制劑^[4]，可增加甘油三酯水平。在CKD患者中含甘油三酯豐富的VLDL微粒增加，不僅僅是通過下降LPL和HL的活性，同時可通過VLDL受體減少吸收^[5]，VLDL顆粒增加導致LDL和HDL重新改型，從而導致炎症和動脈粥樣硬化狀態。VLDL受體與apoE結合，並吸收VLDL微粒，導致血漿中VLDL清除。在CKD^[6-7]患者中VLDL受體缺乏損傷VLDL清除，增加了VLDL血漿水平，從而發生高甘油三酯血症。

此外CKD患者如果出現大量蛋白尿、腹膜透析蛋白丟失同樣可導致肝臟合成脂蛋白增加，而出現高膽固醇血症。部分CKD患者LDL-C不升高，但是其代謝出現明顯異常。CKD時脂蛋白A水平將進一步升高，從而抑制纖溶促進血栓形成^[8]。血脂升高後可進一步啟動腎動脈硬化、腎臟局部氧化應激狀態、腎小球系膜細胞損傷、激活巨噬細胞釋放炎症介質，等等，從而發生腎臟損傷的加重。他汀類藥物是羥甲基戊二醯輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，阻斷細胞內甲羥戊酸代謝途徑的起始部位^[9]，使膽固醇的合成減少，血漿和組織細胞內膽固醇濃度降低，促進濃度依賴的LDL受體活性提高，增快LDL的分解代謝，減少VLDL合成，使VLDL轉化成LDL減少，從而進一步降低LDL-C水平。故他汀類藥物能顯著降低總膽固醇（total cholesterol，TC）和LDL水平，使TC平均下降30％~40％，LDL-C下降35％~45％。他汀類藥物抑制膽固醇合成的甲羥戊酸途徑起點，在降低膽固醇的同時可減少其他中間代謝產物^[10]，包括類異戊二烯法尼基焦磷酸、牻牛兒基牻牛兒基焦磷酸，而類異戊二烯蛋白可作為多種有分子開關作用的關鍵蛋白翻譯後修飾的必需物質，包括small-GTPases、RAS、RAC和RAS類似物，這些蛋白包含CaaX、CC或CXC序列的羧端結構需要增加異戊二烯基，從而使信號蛋白結合細胞膜。另外他汀類藥物可以升高HDL、下降甘油三酯水平。而他汀類藥物除調脂之外^[11]，還具有抗炎、改善內皮功能、抑制平滑肌增殖、抗氧化等作用，因此從理論上講他汀類藥物可以減少蛋白尿、延緩GFR下降。

2 他汀類藥物能否降低蛋白尿?

蛋白尿是決定腎功能進展的單個重要因素之一，同時蛋白尿也使得發生心血管疾病風險增加。腎臟病治療目標除預防心腦血管事件發生外，延緩腎臟病進展和降低蛋白尿非常重要。已有研究^[12]證實氧化HDL和LDL微粒在腎臟病進展中的地位，腎臟疾病的血脂改變常常表現為LDL-C升高、HDL-C降低和高甘油三酯。在腎小球損傷後可發生一系列延續性的事件，腎小球基底膜通透性增加導致脂蛋白酯酶活性物丟失，從而發生高血脂。循環LDL與腎小球基底膜上氨基葡聚糖有電荷親和力，進一步增加了腎小球基底膜通透性，脂蛋白大量濾過導致系膜細胞增殖，近端小管可重吸收濾過的脂蛋白，餘下在通過腎單位時發生改變。如果管腔內PH接近載脂蛋白的等電點，管腔脂蛋白形成導致小管間質疾病。然而同樣他汀類藥物對蛋白尿影響的臨床研究結果亦不盡相同。PLANETⅡ試驗^[13]比較了瑞舒伐他汀（10 mg和40 mg）及阿托伐他汀（80 mg）對糖尿病合并中等蛋白尿患者尿蛋白、腎功能、血脂等方面影響，結果表明阿托伐他汀與ACEI/ARB聯合使用能顯著減少合并進展性腎病患者的蛋白尿（減少了約15％）。相反瑞舒伐他汀治療組（包括10 mg/d和40 mg/d治療組）的蛋白尿沒有明顯降低，而且在高劑量組腎功能喪失更明顯。這些數據清楚表明阿托伐他汀和瑞舒伐他汀對蛋白尿和腎功能存在不同的影響。有一項關於他汀類藥物對白蛋白尿影響的薈萃分析^[14]，納入15項研究共1 384例患者，平均隨訪24周，其中13項研究可降低蛋白尿或微量白蛋白尿。在基礎白蛋白尿和蛋白尿較多時他汀類藥物作用更大。當患者尿白蛋白小於30 mg/d時白蛋白尿下降2%，30~300 mg/d時則下降48%，而大於300 mg/d時會下降47%。在差異性統計分析時發現只有在尿白蛋白排泄大於300 mg/d組下降有顯著性。而2009年Cochrane 發布的一項綜述^[15]認為他汀類藥物平均降低尿蛋白0.73 g。

當然也有他汀類藥物不能降低蛋白尿的研究。如在PREVEND-IT研究^[16]觀察普伐他汀對尿蛋白排泄的影響，納入788例患者，白蛋白尿排泄範圍在15~300 mg/d，通過4年觀察，與對照組相比並不能降低微量白蛋白尿。

有基礎研究表明高劑量他汀類藥物可能影響腎小管內攝功能而發生暫時性蛋白尿^[17]，主要原因在於其抑制腎小管對蛋白的重吸收。他汀類藥物抑制近端小管蛋白吸收是通過降低代謝的甲羥戊酸起作用，因為甲羥戊酸是近端小管重吸收蛋白的關鍵調節者。體內外研究均表明阻斷小管重吸收蛋白有利於減輕炎症和小管間質損傷，因此他汀類藥物抑制腎小管重吸收蛋白也是腎臟保護機制之一。另一方面，他汀類藥物通過調脂、抗炎、抗動脈粥樣硬化等減少的蛋白尿作用可能被其抑制腎小管重吸收蛋白抵消，而使得臨床研究未能得到降低蛋白尿的結果。同樣並沒有研究表明他汀類藥物加重蛋白尿。因此在使用他汀類藥物治療的CKD患者中蛋白尿未見下降也並不能說明其對腎臟無保護作用，並且他汀類藥物降低蛋白尿作用可能與患者基礎疾病、基礎尿蛋白量、用藥時間、應用不同類型他汀類藥物等相關。

3 他汀類藥物能否提高GFR？

GFR是反映腎臟功能的直接指標，下降速度決定腎臟病預後。GFR下降是臨床研究中重要替代終點。從理論上講他汀類藥物可延緩CKD患者GFR下降速度，但是臨床研究結果存在差異。

GREACE研究^[18]觀察了他汀類藥物治療冠心病伴血脂升高而腎功能正常的患者，通過3年隨訪，未使用他汀類藥物治療者eGFR下降了5.2％，常規劑量他汀類藥物治療組eGFR提高了4.9％，而強化他汀類藥物治療組eGFR則增加了12％，差異極其顯著。日本一項回顧性研究^[19]表明他汀類藥物可以預防高血壓人群中的CKD進展，該研究排除血液透析、合并糖尿病的高血壓患者，納入的227例患者（83例男性，平均年齡73歲，90%患者為CKD2期或3期）分為兩組，93例使用他汀類藥物，134例未使用他汀類藥物，使用eGFR評估腎功能。兩組患者年齡、性別、血壓、隨訪時間、抗高血壓藥物使用無差異。他汀類藥物組患者eGFR從（62±14）升高至（66±15）mL/min 1.73 m2，而非他汀類藥物治療組eGFR從（69±16）下降至（64±18）mL/min 1.73 m 2。他汀類藥物組每年eGFR改善（2.5±6.6）mL/min 1.73 m2，非他汀類藥物組每年eGFR下降（3.3±6.6）mL/min 1.73 m2。進行亞組分析時LDL小於100 mg/dL（n=99）eGFR升高（0.4±7.2）mL/min 1.73 m2/year，LDL大於100 mg/dL時eGFR下降（-1.9±7.0）mL/min 1.73 m2/year。而不同他汀類藥物之間並沒有差異。Strippoli等^[20]對50項研究共30 144例病例薈萃分析結果認為，他汀類藥物能夠明顯降低慢性腎病、透析、腎移植患者的TC、LDL和蛋白尿，降低心血管終點事件，不同階段CKD患者的治療獲益相似，但卻不能改善GFR。同樣SHARP研究^[21]中表明他汀類藥物對腎功能並無顯著影響。他汀類藥物升高GFR仍有爭議，可能與不同基礎疾病、不同人群對不同他汀類藥物的反應相關。當然也可能與他汀類藥物腎臟保護影響的研究較少、質量偏低、亞組分析較多，而容易發生結果偏倚有關。

有學者^[22]認為膽固醇和LDL抑制轉化生長因子β（transforming growth factor，TGF-β）與其受體（活化素受體樣激酶5和TGF-βII型受體）的結合，阻斷TGF-β信號轉導途徑。而他汀類藥物降低膽固醇水平，可能具有激活TGF-β信號途徑的潛在作用，提示他汀類藥物可能具有促進腎纖維化發展的作用；另外一方面，他汀類藥物穩定斑塊的機制在於通過纖維組織加固了纖維帽，當然也縮小了脂核。高水平膽固醇抑制了TGF-β反應可能導致如粥樣硬化斑塊不穩定，因此推測腎臟膽固醇水平過低可能促進了纖維化，這也可能是臨床出現不同結果的部分原因。

4 他汀類藥物治療CKD是否安全？

除了普伐他汀外，其他他汀類藥物多經過P450酶系統代謝，從而容易發生藥物相關的作用。在普通人群中他汀類藥物存在極好的安全範圍，而KDOQI指南也承認CKD患者應用他汀類藥物出現顯著無癥狀肝臟轉氨酶發生率在0.5%~2.0%之間，但在合并乙肝和丙肝的患者發生率更高。他汀類藥物的不良反應包括肝損傷、肌溶解等，腎移植患者應用他汀類藥物可能影響免疫抑製藥物的濃度。最近的薈萃分析^[23]發現CKD患者應用他汀類藥物並沒有增加肝損傷、橫紋肌溶解發生，與對照組相比未見顯著差異（RR1.50；95% CI 0.86~2.59），而且研究中因不良事件的停葯與對照組也無顯著性差異 （RR 1.50；95% CI0.86~2.59）。在4D研究中^[24-25]，肌酸激酶和轉氨酶升高的發生率輕微升高，但是並沒有發生橫紋肌溶解的病例和嚴重肝損傷的報道。AURORA研究^[24]中他汀類藥物也沒有增加肌肉相關的不良反應和顯著異常的肝功能。Cochrane評論同樣報道了CKD人群使用他汀類藥物並不增加橫紋肌溶解和肝損傷^[16]。當然也有學者根據目前報道的發生他汀類藥物導致肌肉毒性病例進行分析^[26]，發現腎臟病這一人群中發生肌肉毒性可能性增強。而且近期有調查研究表明^[27]50%或更多患者在開始服用他汀類藥物治療後1年內終止了服藥，並且服藥的持續性隨著時間的推移而逐步下降。而他汀類藥物的副作用（如肌痛、肌無力）是患者停止服用該類藥物的首要原因。

目前臨床研究中他汀類藥物並未因腎衰竭而調整劑量。但是筆者個人認為CKD3期後經腎臟代謝的他汀如洛伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀需要調整劑量；經CYP3A4酶代謝的如阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀等可能影響藥物代謝需要謹慎，如果合并使用相關藥物則需要密切監測可能的不良反應；氟伐他汀和瑞舒伐他汀主要經CYP2C9代謝，對其他藥物代謝影響相對較小。同樣使用他汀類藥物需要從小劑量開始。

5 他汀類藥物治療CKD其他方面的認識

感染是CKD患者重要的死亡原因之一，有研究表明他汀類藥物可以預防和治療不同感染^[28]。當然也有相反的觀點，最近體內研究已證明他汀類藥物可增加調節性T細胞濃度，這就可能增加了多種癌症風險，特別是老年人。此外，他汀類藥物可誘導增加調節性T細胞^[29]，可能誘發神經退行性疾病如肌萎縮側索硬化症，以及多種病毒感染等。當然目前的臨床研究並未觀察到以上的不良事件，但是這些問題也提示我們有必要高度警惕他汀類藥物處方。

營養治療^[30]是CKD治療中非常重要的一部分，已經有確切臨床證據證實正確的營養治療可以延緩腎臟病進展、減少蛋白尿，而限制蛋白攝入可能帶來營養不良。同樣營養不良對疾病的進展和預後產生重要影響。臨床膽固醇水平可作為一項評估營養狀態的指標。飲食和膽汁中的膽固醇是機體內膽固醇的重要來源，腸道吸收功能障礙時（如Celiac病和慢性胰腺炎）使經腸道吸收的膽固醇減少，從而引起低膽固醇血症。此外，一些營養不良也可以通過多種機制使膽固醇的吸收和/或合成減少而引起低膽固醇血症。部分CKD患者中容易出現炎症和營養不良狀態^[31-33]，而發生低膽固醇血症，如再使用他汀類藥物導致膽固醇進一步下降而影響細胞膜穩定性、皮質激素合成、甚至死亡風險增加，這也可能導致腦出血、感染、腫瘤等發生。大量的流行病學研究顯示血清TC水平和全因死亡率呈U型關係，低膽固醇血症時儘管發生心血管疾病死亡的風險較低，但血清TC水平降低，尤其是低於4.1 mmol/L時，由於一些非心血管疾病（如創傷、癌症、暴力自殺、出血性腦卒中以及呼吸和消化系統疾病等）導致的死亡明顯增加而使總死亡率增加。CKD調脂治療的目標同樣存在差異。由於時間上差異，他汀類藥物調脂的目標不同，指南也不盡相同。2003年KDOQI指南建議CKD患者LDL-C目標為2.6 mmol/L。2011年ESC/EAS指南^[34]認為CKD是冠心病等危症，通過降低LDL-C可降低CKD患者的CVD風險，鑒於他汀類藥物對病理性蛋白尿（＞300 mg/d）的有益作用，對CKD 2~4期患者應考慮使用他汀類藥物，必要時與其他藥物聯合治療而應使LDL-C＜1.8 mmol/L。而2013年的KDIGO指南^[35]同ACC/AHA指南相似，也未設定調脂目標。

2014年NICE指南^[36]對於合并CKD 1期或者2期、無心血管疾病證據的患者，若10年心血管疾病風險大於10%，推薦阿托伐他汀20 mg/d。對於合并CKD 1期或者2期、有心血管疾病證據的患者，推薦阿托伐他汀20 mg/d，實現non-HDL-C水平降低40%的目標。

對於任何使用他汀類藥物治療的患者， 推薦在3個月後檢測TC、HDL-C、non-HDL-C水平進行評估。對於non-HDL-C水平降低未≥40%的患者，在醫生和患者討論影響療效因素（如依從性和服藥時間）後，應增加他汀類藥物的劑量（若還未使用阿托伐他汀80 mg/d）。對於高強度他汀類藥物不能耐受的患者，應加至最大耐受劑量。因此NICE指南強調了CKD患者non-HDL-C目標和高強度他汀類藥物使用。

6 結語

他汀類藥物調脂抗動脈粥樣硬化作用毋庸置疑，一般情況下冠心病、急性冠脈綜合征、腦卒中糖尿病等人群從他汀類藥物調脂中獲益有充分證據支持，而在CKD人群中仍有很多爭論^[37]。而持續的爭論可帶來進一步研究，並有利於理解其中的機制，他汀類藥物一刀切的降低LDL-C概念對於CKD患者可能並不適合。在CKD治療中，他汀類藥物應用要結合基礎疾病、合并症、eGFR水平、年齡、腎臟替代治療方案等因素，使用中需要關注他汀類藥物的相關不良反應，選擇合適的他汀類藥物，以達到最大化延緩腎臟病進展的目的，減少CKD患者心血管死亡率。

參考文獻：略