「自作孽」：抗抑鬱藥物導致抗抑鬱藥物治療抵抗

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精神科醫生在接待門診抑鬱患者的時候，通常會問患者的用藥歷史，比如患者服用過哪些抗抑鬱葯、患者目前正在服用哪種抗抑鬱葯等。之所以詢問患者抗抑鬱藥物的服用史，是因為患者的答案對醫生處方和患者自身的治療結局都可以產生很大的影響。而根據最新的一項研究顯示，患者在治療中接受/接受過的抗抑鬱葯越多，對其應答的可能性就越小[1]。如圖：

總結目前精神科臨床，患者服用/服用過多種抗抑鬱葯治療主要有以下3個原因：

• 1、患者自身原因：患者自身抵抗抗抑鬱藥物治療（例如，遺傳因素或終身創傷），即使是抗抑鬱藥物沒有達到預期治療效果，為緩解抑鬱癥狀，也要堅持服用/換用「療效不佳」的抗抑鬱葯。

• 2、相關變數原因：試想患者是在20歲的時候抑鬱首發，而患者現在已經50歲，那在這30年的時間裡，不論是抗抑鬱藥物療效不佳還是新型抗抑鬱藥物出現，患者很可能已經服用過多種抗抑鬱葯，而不是在30年的時間裡對一種抗抑鬱葯「情有獨鍾」。同樣，如果患者已經重度抑鬱（MDD），那患者更可能在MDD之前就已經開始服用抗抑鬱藥物了。所以，從某種意義上來說，抗抑鬱藥物試驗的數量可以作為一些低緩解抑鬱（如早發抑鬱和MDD）的相關標誌物。

• 3、抗抑鬱葯原因：在每次重複試驗抗抑鬱葯的過程中，是否也有可能同時「創造」了耐藥性？

1和2已經是眾所周知的原因，而從目前的研究來看，3也越來越可能成為抗抑鬱藥物多重使用的原因。這也就意味著：我們在努力改善抑鬱癥狀的同時，也可能導致了抑鬱的醫源性惡化。

日益增多的抗抑鬱藥物治療抵抗

在近期一項用文拉法辛或鋰鹽治療雙相II型障礙患者的研究中，Amsterdam及其同事[1]發現，患者對藥物應答或緩解的可能性隨患者先前接受的抗抑鬱葯數量的增加而減少。

重要的是，不僅是在隨機分組入文拉法辛組的雙相

II型障礙患者出現了這種對文拉法辛應答可能性降低的情況，入鋰鹽組的患者也出現了這種對鋰鹽應答可能性降低的情況。換句話說，雙相II型障礙患者如果接受過抗抑鬱葯治療，那再用情感穩定劑治療他們的雙相II型障礙的時候，就不太可能對情感穩定劑做出響應。而且這是呈負相關：接受過的抗抑鬱葯越多，對抗抑鬱葯和情感穩定劑響應或緩解的幾率越低。

這個結果也受到了一些質疑，質疑的點在於，憑什麼說這種情況的應答降低是由原因3引起的，就沒有原因1和原因2的可能嗎？而確定這一點的方法就是要考慮所有潛在的關聯，然後再看這種關係（接受過的抗抑鬱葯越多，對抗抑鬱葯和情感穩定劑響應或緩解的幾率越低）是否仍然存在。Amsterdam在研究中報道：「即使考慮治療效果與以前接受過的藥物相關的基線變數（包括發病年齡、嚴重程度等），這種關係依舊是存在的，並且在統計上顯著相關（OR = 0.68，B = -0.39，SE= 0.13；χ2= 9.71，P =0.002）[1]。」

多年來，Amsterdam和他的團隊一直在做雙相II型情感障礙抗抑鬱單葯治療的研究，他們得到的結論是：抗抑鬱藥物可能會隨著時間的推移產生持續的生理適應性，表現為進行性耐受，並且這種最終的抗抑鬱藥物有效性喪失可能是自身重複的抗抑鬱藥物使用引起的。

除了上述描述的原因1和原因2，抗抑鬱藥物可能導致治療抵抗的觀點已經存疑了十多年[2]，甚至在Amsterdam之前的研究中也對這個觀點進行質疑。而在最新的研究中，Amsterdam在支持這個觀點的同時，還指出：「目前的研究表明，之前接受的抗抑鬱藥物的種類是文拉法辛和鋰鹽響應的陰性預測因素，但之前接受的心境穩定劑則沒有顯示出陰性預測的結果。」

對臨床實踐的影響

這項研究結果對精神科臨床意味著什麼呢？單純的抗抑鬱葯通常被認為具有比具有抗抑鬱作用的情感穩定劑更低的治療風險：例如，拉莫三嗪，可能導致服用者1/1000（有一些文獻[3]認為是1/3000）的概率發生史蒂文斯-約翰遜綜合症（SJS，「多型性紅斑」的一種，能影響表皮的細胞死亡，導致真皮與表皮分離，是一種可致命的皮膚疾病）；但是這些新數據表明，對於一些患者（比如雙相II型障礙）來說，抗抑鬱藥物的一個不可預知的風險就是誘導治療抵抗，這樣就可以避免在使用具有抗抑鬱作用的情感穩定劑之前服用一系列抗抑鬱藥物。

對於亞閾值的雙相情感障礙患者[4]，首先使用拉莫三嗪進行治療，甚至是在接受單純抗抑鬱藥物治療之前使用，可能會獲得比之前廣泛認可的更好的風險/效益比，顯然，對於這個可能的結果還是需要進一步的研究。這項研究結果就對臨床醫生的診斷提出了更高的要求，在對抑鬱癥狀患者進行診斷和處方抗抑鬱藥物的時候，要更加謹慎地考慮患者是否可能是雙相情感障礙再「對症治療」。

圖片來源：網路

參考文獻

1. Amsterdam JD, Lorenzo-Luaces L, De Rubeis RJ. Step-wise loss of antidepressant effectiveness with repeated antidepressant trials in bipolar II depression. Bipolar Disord. 2016; 18:563-570.

2. Fava GF. Can long-term treatment with antidepressant drugs worsen the course of depression? J Clin Psychiatry. 2003; 64:123-133.

3. Mockenhaupt M, Messenheimer J, Tennis P, Schlingmann J. Risk of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in new users of antiepileptics. Neurology. 2005; 64:1134-1138.

4. Phelps J, Angst J, Katzow J, Sadler J. Validity and utility of bipolar spectrum models. Bipolar Disord. 2008; 10(1 Pt 2):179-193.

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