Nature Medicine：減緩疼痛？多睡一會

5月8日，Nature子刊《Nature Medicine》在線發表一篇題為「Decreased alertness due to sleep loss increases pain sensitivity in mice」的文章揭示了一種惡性循環：長期睡眠不足影響小鼠警覺性，從而增加它們對疼痛的敏感性。

藉助這一發現，科學家們針對慢性疼痛提出兩種改善方法：確保更多的睡眠；藉助咖啡因、莫達非尼（modafinil）等化合物減緩對疼痛的過度敏感。重要的是，這兩種方法已經在動物實驗室中得到驗證，且效果優於常見的止痛藥，例如布洛芬（ibuprofen）、嗎啡（morphine）。

如何讓小鼠不睡覺？讓它們玩！

來自於波士頓兒童醫院的疼痛生理學家Alban Latremoliere和BIDMC睡眠生理學家Chloe Alexandre帶領團隊完成了這一有意思的研究。

首先，他們依據腦電圖、肌電圖數據了解健康小鼠正常的睡眠規律。Latremoliere表示：「我們對於每一隻小鼠的睡眠時間、疼痛敏感程度都有精準的基線數據。」

隨後，他們將需要構建缺覺的小鼠。不同於其他的睡眠研究（通過在跑步機上不停地走強迫小鼠保持清醒），Latremoliere和Alexandre團隊採取了「投其所好」的策略：讓小鼠們玩！

他們以安逸的方式縮減小鼠的睡眠時間，例如在它們本該睡覺的時間（藉助於腦電圖、肌電圖判斷）提供玩具，從而延長它們的清醒時間。這一方式實際上是與人類拒絕睡覺的理由類似，很多人因為沉迷於電視劇、遊戲等多種娛樂方式而延遲休息時間。

為了讓小鼠保持清醒，研究人員需要一直看護它們。在小鼠開始睏倦之時（藉助於腦電圖、肌電圖判斷），研究人員會為它們提供定製的玩具（能夠吸引小鼠興趣，例如築巢、啃咬東西等等），同時又很謹慎地避免過度刺激它們。

通過這種方式，研究團隊讓小鼠們連續5天維持在睡眠不足的狀態下，並監測它們的睡眠狀況、應激激素（以確保它們並未受到壓力）以及對疼痛的敏感程度。

這裡面涉及一個問題：如何測量小鼠的疼痛敏感性？研究團隊將小鼠放置於冷、熱以及接觸辣椒素的環境中，通過測量小鼠離開不適環境或者舔掉辣椒素的時間評估對疼痛的敏感程度。

Alexandre 表示：「我們發現，連續5天適度睡眠缺失會顯著增加健康小鼠對疼痛的敏感程度。」

Chloe Alexandre和Alban Latremoliere

止痛劑 VS 清醒劑

在這樣的背景下，研究人員發現了令人意外的結果：常用的止痛藥並不能減緩因為睡眠缺失而導致的疼痛敏感。而且，對於欠缺睡眠的小鼠，嗎啡的止痛功效會大大受損。

這意味著，使用這些止痛藥緩解疼痛的患者不得不加大劑量，以彌補因睡眠不足而減弱的療效。但是，藥量的增加無疑會增加副作用的風險。

相比之下，咖啡因、莫達非尼等用來保持清醒的化合物卻能夠成功阻止因急性或慢性睡眠不足引發的疼痛過敏。有意思的是，對於睡眠充足的小鼠，這些化合物並沒有止痛的功效。

一種治療慢性疼痛的新方法？

這一研究表明，咖啡因、莫達非尼等化合物可以緩解慢性疼痛帶來的惡性循環：疼痛影響睡眠，睡眠不足加劇痛感，進一步影響睡眠。但是，這類化合物的止痛效果取決於動物的生理狀態。

研究人員認為，對於深受慢性疼痛折磨的患者，相比於服用止痛藥，「良好的睡眠習慣或者使用改善睡眠的藥物/方法+白天攝取保持清醒的化合物打破疼痛惡性循環」這一策略可能會更有效果。