華人科學家顧臻新成果：「智能」遞送胰島素，有效降低血糖48小時

5月7日，發表在Advanced Materials雜誌上的一項題為「Red Blood Cells for Glucose-Responsive Insulin Delivery」的研究中，來自美國北卡州立大學及北卡大學教堂山分校的研究人員開發了一種新技術：利用修改版的胰島素和紅細胞創建了一個葡萄糖響應的智能胰島素遞送系統（glucose-responsive 「smart」 insulin delivery system）。

顧臻教授

動物模型研究表明，這一新技術能在1型糖尿病小鼠中有效降低血糖水平長達48小時。「80後」華人科學家顧臻教授是這一研究的通訊作者。

具體來說，研究人員通過用化學方法將胰島素綁定到一種稱為葡萄糖胺（glucosamine）的葡萄糖衍生物上。然後，葡萄糖胺能夠綁定到紅細胞表面的葡萄糖轉運蛋白上，有效地將胰島素連接到血細胞上。這一設計最終的結果是，產生了一個布滿胰島素分子的紅細胞。

科學家們希望，這些裝載了胰島素的血細胞能夠被注射到糖尿病患者中，發揮治療作用。在當前的這一研究中，研究小組在1型糖尿病小鼠中初步證實了這一想法的可行性。

一旦進入血液中，攜帶胰島素的血細胞會與它們的環境相互作用。如果血糖水平很高，葡萄糖分子會有效取代血細胞葡萄糖轉運蛋白上的葡萄糖胺。當葡萄糖胺從血細胞中釋放出來，胰島素也會隨之釋放。然後，胰島素能夠與肝臟、肌肉和脂肪組織中與胰島素受體結合，從而觸發降低血液中葡萄糖水平的反應。

顧臻教授說：「簡言之，這是一個完全不會引起排斥的智能系統。系統在需要時發生響應，使血液中葡萄糖水平正常化。」

在這一研究中，科學家們將接受這一「智能系統」的治療小鼠與其它三組小鼠進行了比較：1）接受鹽溶液（saline solution）處理的小鼠；2）只接受修改版胰島素處理的小鼠；3）接受未修改版胰島素與紅細胞混合物處理的小鼠。

結果發現，接受「修改版胰島素-紅細胞智能系統」處理的1型糖尿病小鼠能夠在超過2天內顯著降低血糖水平。其它組小鼠的「最佳表現」是，血糖水平最初有所下降，但會在12小時內恢復到高血糖水平。

研究人員還在一組健康小鼠中測試了每一種藥物組合。結果發現，與其它藥物組合相比，「修改版胰島素-紅細胞智能系統」降低了低血糖風險。顧臻教授透露，研究小組正在探索利用無痛微針（microneedles）來遞送這一系統，而不是依賴於這一研究中所使用的傳統注射。

智能胰島素貼片

據了解，顧臻教授長期致力於智能遞葯體系的創新研發，曾入選MIT Technology Review雜誌評選出的2015年度全球傑出青年創新人物（35 Innovators Under 35）。研究小組開發出的「智能胰島素貼片」曾入選《科學》雜誌「2015年十大圖片」（Top 10 images of 2015）。

研究成果於2015年發表在PNAS雜誌上。關於「智能胰島素貼片」的原理、創新性、臨床轉化等問題，顧臻教授曾在接受生物探索採訪時進行了詳細的解答。詳見：專訪北卡大學顧臻教授：「智能胰島素貼片」或將終結糖尿病治療注射時代

近年來，顧臻教授研究組取得了一系列糖尿病治療研究成果。他曾從120多名全美頂級研究者中脫穎而出，獲得了由美國糖尿病學會頒發的2015年度「Pathway Award"大獎，成為了全美榮獲該獎項的6位傑出研究者之一，並獲得了162.5萬美元的科研獎金。去年，顧臻教授榮獲了2016年斯隆研究獎（Sloan Research Fellowships）。

同年，基於上述「智能胰島素貼片」技術，研究小組又開發出了「智能β細胞貼片」。相關成果於去年4月23日發表在Advanced Materials雜誌上（論文題目：Drug Delivery: Microneedles Integrated withPancreatic Cells and Synthetic Glucose-Signal Amplifiers for Smart InsulinDelivery）。

除了糖尿病，研究組還將「貼片」的概念應用到了癌症治療上。相關成果於去年3月發表在Nano Letters雜誌上（論文題目：Enhanced Cancer Immunotherapy by Microneedle Patch-Assisted Delivery of Anti-PD1 Antibody）。

研究中，科學家們首先將PD-1抗體與葡萄糖氧化酶一起裝入納米顆粒中，再將納米顆粒裝到微針中，最後將這些微針排列在貼片表面（上圖）。使用時，血液會進入微針，血液中的葡萄糖在葡萄糖氧化酶的作用下產生酸，慢慢分解納米顆粒。隨著納米顆粒逐漸被降解，PD-1抗體即可被釋放到腫瘤中。

研究人員在黑色素瘤小鼠模型中測試了該技術，比較了微針貼片注射、將PD-1抗體直接注射到血液中以及將包含PD-1抗體的納米顆粒直接注射到腫瘤處三種方法的差異。40天後，40%經微針貼片注射的小鼠存活下來，且沒有檢測到殘餘的黑色素瘤；而對照組小鼠存活率為零。

此外，研究人員還檢測了一種雞尾酒療法，即將納米顆粒中同時填充了PD-1抗體和另一種免疫療法藥物CTLA-4抗體。採用微針貼片治療40天後，70%的小鼠存活下來，且沒有檢測到殘留的黑色素瘤。