掀起生物技術革命的科學家

掀起生物技術革命的科學家

2017-05-10 大科技雜誌社

了不起的生物技術

生物技術產業是一個巨大的產業，但你很難說清楚它究竟有多大，因為它已經滲入到各個領域之中。化工、製藥、發酵、食品、輕工、採礦、造紙等許多傳統產業中，都有它的身影。最近，一位美國研究人員根據2012年的經濟數據，就試著分析了一下。最終他估計到，那一年的生物技術產業僅在美國的收入就超過了3240億美元——這已經超過了採礦業和許多製造業的收入。

但更了不起的是，生物技術產業還是一個十分年輕的產業。製造業在19世紀的工業革命時開始興起的，但生物技術產業只有40多歲。你可能不知道的是，生物技術產業的興起，在很大程度上要歸功於漢密爾頓·史密斯在20世紀60年代末的一個發現。這位來自美國約翰·霍普金斯大學的微生物學家和他的同事一起，發現了一種叫做限制性內切酶的蛋白質（簡稱限制酶），可以用來切割DNA。有了限制酶，科學家就可以根據需要去修改生物的基因，於是，生物技術的大門就正式打開了。

意外的實驗

史密斯是如何發現限制酶的呢？時間得回到1968年。那時，史密斯還只是約翰·霍普金斯大學一個新來的助理教授，並沒有什麼遠大的抱負，他只是好奇細胞是如何把DNA切成塊再組合成新的DNA的——這個過程叫做「重組」。每一個生物都有重組系統，但在當時，沒有人能搞清楚它們是如何運作的。

為了研究這一過程，史密斯選擇了一種叫做流感嗜血桿菌的細菌作為研究對象。像許多其他細菌一樣，流感嗜血桿菌可以利用外源DNA：從外面環境或從其他生物體中吸收一些DNA片段，然後經過重組，就能把這些DNA片段整合到自己的DNA中。

細菌可以用這種方式獲得有用的基因，比如能抵抗抗生素的基因。但這種重組過程，也可能害了流感嗜血桿菌。入侵的病毒可以在細菌進行重組時劫持細菌，它們會把自己的基因插入到宿主的DNA中，於是細菌會被迫制開始複製新的病毒。

為了了解重組過程，史密斯培養出了一些DNA中含有放射性磷元素的病毒，然後讓這些病毒去感染細菌。史密斯和他的同事預計，經過感染後，這些細菌的DNA也會具有放射性，因為有放射性的病毒會把自己的基因嵌入到宿主的DNA中。但是，當用有放射性的病毒去感染流感嗜血桿菌時，史密斯的一位學生髮現放射性物質始終不會進入細菌的DNA中。

一個假說

史密斯和他的同事想起了幾年前由瑞士日內瓦大學的微生物學家沃納·亞伯提出的一個假說，認為細菌中可能會存在一種酶，通過切割病毒的DNA來限制病毒的生長。這種酶被稱為「限制性內切酶」。

亞伯認為，如果限制酶在細胞內能隨意破壞DNA的話，那麼它們可能會把細菌自己的DNA破壞掉。所以，細菌需要一種辦法保護自己的DNA免遭限制酶的毒手。他推測，一種保護手段就是甲基化。甲基是三個氫原子連接在一個碳原子上組成的一個基團，DNA的甲基化就是在DNA的某些部位上覆蓋了甲基，這過程就像DNA帶了帽子一樣。限制酶不會識別甲基化的DNA，也就不會破壞它們了，但是限制酶會破壞病毒的DNA，因為病毒的沒有甲基化。

之前，哈佛大學的科學家曾在大腸桿菌中發現了一種限制酶。這次，史密斯和他的同事認為，他們可能剛剛在流感嗜血桿菌中發現了一種新的限制酶。

一個簡易的驗證

於是，史密斯設計了一個簡單的實驗進行驗證。他把病毒的DNA倒進一個試管，把流感嗜血桿菌的倒進另一個試管。然後，他把從流感嗜血桿菌中提取的蛋白質湯倒進這兩個試管中。如果細菌的確能產生限制酶的話，蛋白質湯會把病毒DNA切成小塊。

那麼，史密斯如何檢測DNA被切成小塊了呢？那時候，還沒有檢測DNA的專業的儀器，但史密斯找到了一個非常簡單的辦法。他認為，被切成小塊DNA的溶液會稀一些。於是他拿來了粘度計來檢測兩個試管中DNA溶液的粘稠度。實驗結果正如預想的那樣，加入蛋白質湯後，病毒DNA溶液的粘稠度迅速下降了，而細菌DNA溶液的粘稠度沒有變化。所以，從流感嗜血桿菌提取的蛋白質湯中，肯定包含了能切割病毒DNA的蛋白質。

經過幾個月的進一步研究後，史密斯和他的同事最終提取出了這種限制酶。他們發現的限制酶具有一種了不起的功能：可以識別特定的鹼基序列，然後在識別處進行切割。也就是說，史密斯的限制酶可以精確地切割DNA。

此外，他們還發現了一種甲基化酶，能使得流感嗜血桿菌的DNA甲基化，來使得DNA避免遭受限制酶的破壞。

生物技術革命的開始

當史密斯和他的同事公開了他們的研究後，其他的科學家馬上開始對其進行研究。不僅如此，他們還開始把它當成一種切割DNA的工具。1972年，美國斯坦福大學的生物學家保羅·伯格使用這種限制酶將一種病毒的DNA切了下來，然後用一種結合酶把這個DNA與另一種病毒的DNA結合了起來。於是，他首次在歷史上製造了同時包含兩個物種的遺傳物質的一段DNA。

隨後，許多科學家還意識到，他們可以利用限制酶把許多不同物種的基因切下來，插入到細菌的DNA中，這樣細菌就能生產相應的蛋白質。於是，細菌就可以轉化為一種生物工廠了。

1978年，漢密爾頓·史密斯與沃納·亞伯、丹尼爾·內森（也來自約翰·霍普金斯大學，對限制酶進行了後續研究）一起，獲得了當年的諾貝爾生理學或醫學獎。當時的史密斯既高興，又有點困惑。因為他認為那些諾貝爾獲得者應該是做出一些驚天動地事情的聰明人，他覺得自己並不是那種人。但沒過多久，限制酶的發現開始顯現出巨大的影響。

許多致力於研究用限制酶修改基因的公司如雨後春筍一般開始建立起來。1978年，美國基因泰克公司首先把此技術轉化為商業的應用。該公司的科學家使用限制酶，把能製造人類胰島素的基因切下來，然後讓大腸桿菌把這段基因重組到它們的DNA中，於是大腸桿菌就能生產胰島素了。要是在以前，糖尿病患者只能購買那些從牛和豬的胰腺中提取的胰島素。而現在，基因泰克可以在一個大的金屬筒中培養大量的大腸桿菌來生產胰島素，其成本大大降低。

經過多年的研究，科學家們已經找到更多操縱DNA的工具。不過，即使在今天，研究人員也會經常使用限制酶來切割DNA。

而謙虛的史密斯看到限制酶最終變為了一種強大的工具時，他才承認自己是配得上諾貝爾獎的。

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