PNAS：缺氧也能治病？逆轉神經退行性疾病造成的腦損傷！

線粒體是細胞內的「發電廠」。人類多種疾病，如神經退行性疾病、糖尿病、腫瘤等都與線粒體功能障礙有關。Leigh氏綜合征就是一種與線粒體缺陷有關的神經退行性疾病。該病以腦損傷，運動技能和肌張力的逐漸喪失，發育遲緩為特徵。併發症可導致心臟，呼吸和腎臟功能損傷。疾病癥狀在出生後第一年出現，並在兩到三年內導致死亡。Leigh氏綜合征罕見，每30,000名新生兒中約有1名會患有此病。

一般情況下，Leigh氏綜合症不能治癒。然而，一項在小鼠中進行新研究表明，缺氧可能在這種線粒體疾病種對大腦具有保護作用。該研究由波士頓馬薩諸塞州總醫院（MGH）的研究人員進行，研究結果發表在PNAS雜誌上。

缺氧在線粒體疾病中的治療作用

這項新研究建立在該研究小組此前的工作之上。在他們2016年發表在Science上的研究中，研究人員將Leigh氏綜合征的小鼠模型——Ndufs4基因敲除小鼠放置在只有11％濃度（大約相當于海平面上氧濃度的一半）的氧氣環境中。Ndufs4基因編碼的蛋白質是組成線粒體氧化呼吸鏈中的複合物Ⅰ的關鍵。

研究人員發現缺氧環境顯著降低了Leigh氏綜合征的典型癥狀，延長了嚙齒動物的生存期。相比之下，在高於正常濃度的氧氣環境中，Leigh氏綜合征模型動物會更早死亡，但對正常健康動物沒有影響。

在新研究中，研究小組希望能進一步理解不同氧濃度對小鼠模型影響，並觀察更多的實用缺氧方案是否可以重複以前研究的結果。

持續缺氧逆轉小鼠Leigh綜合征

新研究顯示，隨著時間的推移，腦損傷的程度隨著氧氣的水平發生變化。總體而言，用缺氧治療的小鼠平均生活了270天，而生活在21％氧氣環境中的小鼠平均存活了58天。成像研究表明，在11％氧氣的環境中，Ndufs4敲除小鼠在250天齡時沒有腦損傷。相比之下，在吸入21％氧氣的小鼠中，腦損傷早在60天就開始出現。此外，吸入55％氧氣的小鼠很快就死於肺水腫，並且大腦嗅球發生損傷。

令人驚訝的結果是，缺氧治療似乎也能扭轉已經存在的損傷。小鼠腦損傷在它們轉入到低氧環境停留一個月後就消失了。該研究小組還試圖將已經安置在11％氧氣環境中存在腦損傷的小鼠轉移到21％氧氣環境中，但這導致了疾病發展和最終死亡。這意味著低氧治療需要持續進行。

儘管缺氧療法能夠預防Ndufs4敲除小鼠的腦損傷，但並不能阻止心臟功能不全（大約在150天大時出現癥狀）。一些Leigh氏綜合征患者會出現某些心肌症，並且，研究人員表示，另一些只在心臟敲除Ndufs4的模型小鼠會發展成類似的心臟病，這表明缺氧治療可能對該癥狀沒有影響。

研究人員在尋找更實用的缺氧治療

雖然缺氧療法在小鼠中獲得了成功，但研究人員還指出，這種治療方法有些不切實際。作者認為，11％的氧氣含量與極高海拔的氧含量相似，這種氧氣水平的持續治療肯定不會讓患者舒服。

未來，Mootha和團隊希望了解缺氧益處背後的分子機制，以便他們能夠提出更實際的治療方法，保護大腦並逆轉腦損傷。「我們還在努力嘗試和確定其他可能有效的其他更實用的缺氧方案。」Mootha說，「我們希望能夠為患者及其家屬提供治療，不僅能阻止疾病發展，更能治癒疾病，但是我們現在仍然只在動物模型中看到了效果。 雖然還沒有在人類中驗證，但是我們已經準備好了。」