菌群miRNA與IBD

IBD中腸道菌群、益生菌和miRNAs三者之間是什麼樣的關係？

翻譯及述評丨中山大學附屬第六醫院 胡俊 郅敏

來源｜醫學界消化頻道（CCCF—IBD學習驛站出品）

Microbiota Small RNAs in Inflammatory Bowel Disease

Anca T. Filip, Ovidiu Balacescu, Catalin Marian, Andrei Anghel

摘要：炎症性腸病（IBD）中微RNA(miRNAs)是一類重要潛在的基因調節因子。這篇綜述力求闡明IBD中腸道菌群、益生菌調控和miRNAs三者間的關係，當然還包括跨界RNAi（RNA干涉）現象的諸多問題。不僅闡明了腸道宿主細胞通過miRNA實現與腸道菌群的相互作用，還介紹了許多有強證據證明的新觀點，諸如：不同的菌株可通過調節miRNA的表達進而調節和影響腸道的免疫反應。跨界RNAi指在兩個無關但相互作用的有機生物間借傳遞RNA信號而實現的基因沉寂現象。已有證據證明，原核與真核生物（細菌和線蟲）間RNA的交流主要通過miRNA的交換。有研究者甚至相信這些非編碼RNA的交流可作為內源性感染過程的一部分，從而直接在細菌性病原生物與宿主細胞內傳遞交換。為明確是否存在細菌通過調節miRNA的表達，進而干擾RNAs的傳輸機制，我們需要更多類似的研究。以上的發現將會引領未來對IBD不同的治療方法。

關鍵詞：細菌、腸道微生物組、微RNA、益生菌、RNA干涉

Abstract

MiRNAs are a class of potential gene regulators of critical importance in Inflammatory Bowel Disease(IBD).This review aims to present the connection between gut microbiota,probiotics administration and microRNA(miRNA)expression in IBD.It also brings into question cross-kingdom RNAi(RNA interference).Not only that gut host cells garden the intestinal microbiome via miRNA,but also strong evidence supports the idea that different species of bacteria have an impact on the intestinal immune response by modulating miRNA expression.Cross-kingdom RNAi refers to RNA silencing signals that travel between two unrelated,interacting organisms.RNAs communication between prokaryotes and eukaryotes(bacteria and nematodes)via RNAs transfer has been proved.Some authors also support the idea that non-coding RNAs are being transferred by bacterial pathogens to the host cells as part of the intracellular infection process.Further studies are required in order to clarify whether the mechanism by which bacteria modulate miRNA expression concerns RNAs transfer.These findings may lead to a different approach to IBD therapy in the future.

評述：

IBD是以針對特定環境因素或腸道生物因素髮生的異常免疫反應為特徵，在遺傳易感者中相對高發的慢性、進展性疾病。隨著高通量測序技術的發展，越來越多的醫療、科研人員注意到微生物在IBD發生髮展中的重要性。但因為技術的限制，目前，我們對複雜人體與複雜微生物環境間的互作機制了解有限。真核生物中的RNA調控網路非常重要，該系統涉及一系列小分子非編碼RNA，包括：miRNA (microRNA)，siRNA (small interfering RNA)，piRNA (piwi-interacting RNA)和CeRNA (Competing endogenous RNA)等等。本綜述從研究較為成熟的miRNA入手，基於致病菌與益生菌差異的調控效果，全面地分析了相關機制，對IBD與微生物間的互作方式提出了一種可能性極高的網路機制模型。

1.什麼是miRNA?

miRNA是除真菌外在所有真核細胞內均存在的一種19-25個鹼基的單鏈非編碼RNA。產生於胞核內，經轉運、加工後在胞漿內行使功能。大量研究認為miRNA在生物先天和獲得性免疫的發育過程中是非常必要。一條miRNA可靶向調節數百條mRNA，單一mRNA的3』非編碼區也可允許多條miRNA行使調節功能。系列miRNA已經在研究中被證實具有作為IBD生物標誌物或治療靶標的價值（見表1）。

表1.IBD病程中已證實有功能的miRNA

2.什麼是細菌小RNA（sRNAs）?

與真核細胞類似，大量原核的細菌株系中也利用sRNAs來調節基因的表達。這類sRNA的大小在40-500鹼基間，通過與菌體自身的mRNA或蛋白靶標結合行使正向或負相的調節功能。正向調節表現為可提高mRNA中間體或全長的穩定性；負相調節指其可通過結合mRNA去基因穩定性、或抑制轉錄後調節蛋白，即可實現對宿主基因表達的控制。與此同時，也因其有多重拷，也可實現調節自身表達。目前miRNA定位靶標主要依賴種子序列，而sRNAs與靶標間的作用方式還有待進一步明晰。

3.為什麼RNAs在IBD中重要？

研究提示，腸道菌群作為人體內一個巨大的生態系統，其總數量遠遠超過人體自身細胞數目的總量，miRNA是兩者間實現互作的重要媒介，它介導了細菌和宿主間的雙向調節。Jacob等的研究發現IBD患者的遺傳背景、飲食、壓力等變化，或繼發性免疫缺陷均可影響其腸道細菌的組成，產生不同的臨床表現；Mikov等又發現通過應用益生菌，可在一定程度上控制IBD患者腸道內致病菌的生長、強化腸屏障、甚至有效地調節了腸道免疫反應。

深究機制，有研究認為宿主細胞產生的miRNA可以進入細菌，調節細菌基因的表達與生長，易化了宿主對細菌的控制。通過對無菌（GF）小鼠和無特定病原體小鼠（SPF）的體內研究，結果揭示細菌同樣可通過改變miRNA的表達水平，實現對宿主基因表達的調節。基於miRNA陣列的體內研究發現：GF和SPF小鼠中有9個miRNA可出現規律性差異表達。例如與GF鼠體內水平相比，miR-10A以IL-23p19炎症因子為靶標，在SPF小鼠中下調，隨即體內炎症反應可激活，；miR-455靶標是HSF1（細胞粘附因子，可誘導前炎症因子的產生），GF鼠中會上調，也有促炎的一致性效果。

sRNAs為另一互相作用的重要環節：研究提示其與miRNA的調控具有明顯相關性。例如：E.coli內源性的sRNAs（OxyS、DsrA、Dsr A等），可調節基因表達，同時改變線蟲生理環境；益生菌如鼠李糖乳桿菌LGG可通過下調miR-146a的表達，從而下調機體炎症反應；以上現象綜合表明原核與真核生物間確實可實現跨界調控，同時miRNA也確實參與到這一過程中。相關研究的深入發展將為控制IBD發生髮展提供系列新靶標。

（本文僅供學術交流）

整理及審核：夏璐

譯者簡介

胡俊，現任中山大學附屬第六醫院臨床研究中心辦公室主任，醫學博士，碩士生導師，吳階平醫學基金會中國IBD聯盟青年委員。2008-2009任職于于香港大學醫學院兒科及青少年醫學專業。2011年進入中山大學附屬第六醫院胃腸研究所工作。並於2013-2014年到美國Johns Hopkins大學研修一年。目前作為項目負責人承擔國自然青年項目、教育部項目各1項，參與臨床研究3項及基礎研究多項。發表論文十餘篇，獲授權實用新型專利2項。現主要研究方向為腸道疾病與微生態。

郅敏，副教授，副主任醫師。博士，博士後，碩士研究生導師。曾為美國克利夫蘭醫學中心訪問學者。目前任職消化內科副主任，《診斷學》教研室主任、生物治療中心副主任。歷任消化內鏡中心副主任，消化科秘書，《診斷學》教研室秘書。獲2014年中山大學優秀帶教教師及2010年中山大學附屬第六醫院優秀教師稱號，2016年中山大學校級優秀共產黨員及中山大學附屬第六醫院院級優秀黨員。

[學術兼職]

中國醫師協會整合醫學分會消化病學分會委員

中國醫師協會外科分會炎症性腸病專委會委員

中華醫學會消化分會炎症性腸病學組青年學者俱樂部成員

北京醫學獎勵基金會IBD專委會委員

廣東省醫師學會消化分會委員

廣東省醫學會肝病分會委員

廣東省中西醫結合學會炎症性腸病學組委員

[學術成果]

獲得主持國家自然科學基金2項、承擔中山大學5010項目1項

主持省市級基金10項

國家發明專利3項、參與省級科技成果3項

發表SCI及文章20餘篇

2016克羅恩病診治歐洲循證共識意見（七）

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