過了生育年齡，連進化法則都開始拋棄你

「自然在我們生過孩子之後，根本就不再在乎我們了。自然選擇大約在40歲的時候就完全消失了，那也就是衰老的開始。」

撰文：Amy Maxmen

翻譯：撖靜宜

審校：吳非

病理學家George Martin每次俯身觀察這些剛剛去世的遺體時，都會陷入對人體多樣性的沉思中。儘管由他進行病理分析的遺體大部分都是老年人，但是依然存在很多差異：這位有腸息肉，另一位帶有動脈血栓。即便在同種類型的疾病，中也存在很多不同，最典型的例子就是阿爾茲海默病的患者，他們每個人的β澱粉樣蛋白質沉積的位置都不盡相同。如果每種類型的疾病都由相同的原因造成，那麼因此死亡的遺體看起來應該非常相似。然而，事實卻並非如此。「我從來沒有看到過兩個人以完全相同的方式老化。」Martin說。

Martin閱讀了他能找到的所有關於衰老的資料，他尤為感興趣的是，從無性繁殖的酵母到人類雙胞胎，這些遺傳物質幾乎一致的個體的壽命竟科研有很大的差異。其中一個例子是一種很小的蠕蟲——秀麗隱桿線蟲（Caenorhabditis elegans），這些遺傳物質完全一致、生活的實驗室環境也完全一致的生物，它們之間的壽命差異高達5倍。

生物學家清楚，周圍環境中的偶然事件會影響壽命，比如不小心被公交車撞到。他們也清楚遺傳發揮的作用，例如亨廷頓病和某些癌症都可遺傳。但是隨著動物年齡的增長，似乎存在著第三種尚不明確的因素，導致個體沿著不同的道路衰老。研究人員不久前才開始了解，是什麼導致了這些隨年齡的增長而積累的彷徨變異。例如，一些突變出現的原因是，細胞複製過程中錯誤地複製了基因組的某些部分，另一些則是由於某些分子關閉或激活了基因的表達。（彷徨變異最初由達爾文提出，是在生物群體中某種性狀的細小的、但是在數量上連續的變異，也就是「顯著變異」的個體之間的「細微差異」。）

那為什麼即便過了如此長的時間，演化依然讓生物保留了這個危險的不安定因素呢？

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作為一位89歲的研究員，Martin在華盛頓大學研究衰老遺傳機制。Martin和一些其他研究人員推測，這種生物內部的不確定因素是有利的，這些突變能夠幫助動物適應變化的環境。

這一觀點印證了在演化過程中，多樣性起到至關重要的作用：種群中個體存在的變異給自然選擇提供了備選項。也就是說，如果某個變異傳遞給了下一代，那麼自然選擇就沒法將其清除，在演化上就是意味著這個變異將在下一代的遺傳譜系中出現。

Martin解釋道，「自然在我們生過孩子之後，根本就不再在乎我們了。自然選擇大約在40歲的時候就完全消失了，那也就是衰老的開始。」

個體內表達基因的突變和彷徨變異然可以為個體適應環境提供優勢，同時也會在年老時帶來問題，因為這時突變積累增多、基因表達變化的幅度增大。Martin說，這些變化能夠導致老年疾病，包括癌症和神經退行性疾病。

在我們一生當中，微小而又偶然的突變會在不經意間給我們的身體帶來改變。細胞分裂合成新鏈DNA時可能出現錯誤，這也就帶來了突變。細胞內含有修復這種錯誤的機制，但隨著時間推移，這些修復基因也會不可避免地出現錯誤。事實上，變化發生的時間是隨機的，但是錯誤一旦發生，額外的突變傾向於保留而不是修復。隨後，這些變異多久之後會影響引發癌症的基因，這又將是一個隨機事件。

「想像自己在往DNA上扔飛鏢，」Martin說，「有可能運氣好射中了安全的地方，好比我已經活到了89歲。或者運氣沒那麼好，像我已故的妻子，不幸死於從腦部開始的惡性腫瘤。即便她非常漂亮，但還是不幸地射中了原癌基因。」

並不是所有的癌症都是隨機出現的。2015年1月，《科學》期刊的一篇文章指出，大約三分之一的癌症是由遺傳缺陷或者環境因子引起的，其餘的癌症則可能是由內在的隨機事件（如隨機的突變）造成的。

最近的研究闡述了一個可能的機制，解釋了隨著時間的流逝，這些看起來貌似微不足道的隨機突變是怎麼積累，最終造成問題的。一些突變可能引發了基因表達的改變，最新的技術已經允許細胞生物學家在單個細胞中分析微小的基因表達差異。這種分析顯示，同一個體遺傳物質完全相同的細胞，隨著年齡的增長，細胞內基因的表達水平也變得不同。

在2006年發表在《自然》上的研究中，研究者關注了十幾個基因在心臟細胞中不同時期的表達情況，這些細胞分別從6個月和27個月的小鼠中提取。對基因激活程度的衡量，是通過分析對應的RNA的水平來確定的，因為RNA是基因到蛋白質的信息傳遞者。年輕小鼠的RNA水平非常相似，但是在年老小鼠中顯示出不一致的升高。「這個結果強調了老化過程的隨機性。」本文的共同作者，愛因斯坦醫學院的Jan Vijg認為。

弗雷德哈欽森癌症研究中心的分子生物學家Roger Brent也認同這一觀點。「如果脊椎動物高級的功能依賴於器官或組織中一群細胞以某種方式協同工作，那麼，突變就意味著這種協同性降低，也就意味著功能的降低。」他解釋道。然而目前研究人員並不能證明這就是引發心臟病之類的老年疾病的原因。「很難精確地描述細胞間的變化是怎樣導致器官功能的衰退的。」Vijg解釋道。

60多年前，C.H. Waddington預測大部分的變異都是有害的，他提出，生物具有能讓變異保持在安全範圍內的生物學機制。他創造了一個名詞來描述保持這種狀態——渠道化特性（canalization）。目前，Martin的實驗室正在尋找一些能保持這種內穩態的基因。他的假設是，老齡細胞中的「漂變」分子會增多，導致細胞間的變異增多。「這種漂變可能出現在個體的生育年齡之後，」Martin說，「如果這種漂變從穩態的窗口溜了出去，很有可能再也回不來了。」

Martin說他的研究認為「基因表達的漂變會隨著年齡的增長而變多，」導致「准隨機」老年病。他隨即補充道，儘管現有證據顯示隨著年齡的增加，基因表達的變異會增多，但是這個現象背後的機制仍待研究。

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與此同時，華盛頓大學研究年齡相關疾病的Alexander Mendenhall研究員正在探究，哪些細胞和組織對這種細胞的不一致性最為敏感。Mendenhall實驗室的研究人員觀察生活狀態下單個的秀麗隱桿線蟲的細胞，希望了解它們的線粒體、肌肉細胞、排泄細胞和其他組分是何時、怎樣崩解的。「一旦有數據顯示某種類型的細胞崩解，或許我們就能夠預測出特定問題發生的幾率。」他說。

在研究細胞出現的問題的同時，生物學家也在研究個體是如何適應變異的。儘管目前還沒有證實，非遺傳的彷徨變異能夠帶來好處，但在遺傳物質完全相同的種群當中，類似的取捨方式確有發生。生物學家把這種現象稱之為兩面下注策略。

遺傳物質相同的單細胞大腸桿菌（Escherichia coli）的種群就是一個兩面下注的例子。在抗生素的作用下，大部分的個體會死亡，但是其中生長最為緩慢的個體還是會存活下來。研究者並不清楚這種微生物克隆體之間的基因表達發生了什麼變異，但是他們猜測這種變異一定能被遺傳給下一代，因為這種變異能夠讓整個家系留下存活的個體。這也暗示了癌細胞的種群可能也採取了這種兩面下注的策略，在化療中分裂得最快的細胞可能是最容易受到攻擊的細胞。

同樣，Mendenhall和其他研究人員發現，遺傳物質相同的秀麗隱桿線蟲產生的熱激蛋白數量也有顯著差異。這些蛋白能夠保護其他蛋白在癌症、高能量光照等環境中，不會出現畸形或是進行錯誤的響應。產生更多熱激蛋白的個體雖然只能產生較少的後代，但在面臨巨大的環境壓力時，卻能更好地存活。Mendenhall說，這種變異之所以能保留下來，是因為這種變異能夠讓線蟲種群內擁有更多的生理多樣性。

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當越來越多的研究人員開始關注這些基因是怎麼變異或是漂變的時候，表觀遺傳學很快出現在視野當中。表觀遺傳學的改變並不會讓由核苷酸發生突變。具體來說，表觀遺傳學需要經過兩個關鍵過程，一個是DNA纏繞的組蛋白，組蛋白的鬆緊程度可以影響基因表達。當其鬆散時，DNA就會被暴露出來而便於表達，反之DNA則被藏起來難以表達。通過組蛋白修飾，其鬆緊程度可以得到改變。另一個是能夠與DNA結合的甲基化合物，結合與否能夠影響基因能否轉錄出RNA，也就意味著操控基因能否表達，這個過程被稱為甲基化。

過去十年間，科學家發現甲基化程度和組蛋白修飾能夠隨著個體的年齡變化而變化，因為這種變化能夠改變基因表達，一些研究人員稱這種現象為「表觀遺傳漂變」。

2012年發表在《美國科學院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences）的研究顯示，103歲的個體上的DNA甲基化程度低於新生兒。而且減少的數量不是一個小數目，百歲以上的人的甲基化位點比嬰兒甚至要少50萬個。在另一項研究中，研究者比較了一對3歲同卵雙胞胎和另一對50歲同卵雙胞胎的基因狀況。他們發現，三歲的同卵雙胞胎之間的甲基化和組蛋白修飾程度基本一致，而50歲的同卵雙胞胎之間甲基化、組蛋白修飾和基因表達上具有很大的差別。沒人知道究竟是什麼造成了這種差異，他們認為這種改變基因表達的表觀遺傳變化是遺傳漂變的原因。

一些外源的因子也能造成表觀遺傳改變，例如吸煙。但年輕和年老個體之間差異巨大的表觀遺傳漂變讓研究人員相信，一定有其他因子發揮作用，包括一些隨機的事件。「隨機事件也是研究者必須解決的問題，無論他們情願還是不情願，」Mendenhall說，「隨機總是讓事情變得不那麼簡單。」

當突變的積累、甲基化程度和組蛋白修飾水平發生變化，它們影響的可能是一些不那麼重要的基因的活性，但也可能是參與DNA修復或是控制癌症的關鍵基因。一些證據表明，這種損傷的確會導致與年齡相關的疾病。例如，有些癌症的引發就是由於甲基化造成原本正常抑制腫瘤的基因沉默。

然而，科羅拉多大學的分子生物學家Tom Johnson擔心，目前僅有很少的證據能夠證明表觀遺傳在衰老中發揮的作用。他不懷疑隨著年齡增長會發生基因表達漂變，但是他懷疑表觀遺傳是否在這個過程中扮演了關鍵的角色。「我更傾向於認為這種『漂變』是隨機的，而不是表觀遺傳。」他說。

由於Martin等人並沒有指出這種隨年齡出現改變的機制，目前提出的細胞水平的解釋並不成熟。正如達爾文所言，在生育年齡之前，以及生育年齡中，變異能夠幫助機體適應變化的環境，同時傳遞下去。但過了生育年齡，Martin和其他研究者開始感覺到，變異變得不那麼友善了。自然像一個無情的女主人，如果她發現我們已經能在她的基本指令之下走上自己的道路時，她就會無情地拋棄我們。

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