氯氮平血葯濃度升高與感染相關

氯氮平是精神科臨床治療難治性（耐藥性）精神分裂症的「黃金標準」，氯氮平的臨床不良反應向來也是限制其廣泛應用的重要原因。根據以往的研究，氯氮平的不良反應與其血葯濃度相關，包括鎮靜、癲癇發作、心律失常和低血壓等[1]。對氯氮平進行血葯濃度監測，可以幫助臨床醫生提高臨床上氯氮平的反應率，並盡量減少其不良反應。

之前研究發現，影響氯氮平血葯濃度的因素還包括感染，本文探討了氯氮平和感染相關的研究，發現監測患者的幾個關鍵變化可以有效避免氯氮平的毒性。

氯氮平與感染

• 病例研究發現感染（及感染的治療）與氯氮平血葯濃度升高之間存在關聯；

• 之前的一項研究發現，氯氮平血葯濃度的升高與複發性肺炎的發生風險增加有關[2]；

• 嚴重感染可能抑制細胞色素P450酶，導致血液中氯氮平濃度升高[3]。

研究方法

Clark等人[4] 對與感染相關的氯氮平血葯濃度升高的研究進行了系統的回顧性研究：

研究將>1000 mg/L或>600 mg/L就出現氯氮平中毒臨床癥狀的作為氯氮平水平升高的判斷標準，感染診斷的病例也包含在內；沒有診斷感染的炎症病例以及已知的非感染性原因（如肝衰竭和使用氟伏沙明）導致的氯氮平血葯濃度升高的病例被排除在外。

描述性統計數據根據年齡、性別、診斷、氯氮平水平、白細胞計數（WBC）、C-反應蛋白（CRP）水平，存在或不存在發燒以及不良反應類型進行。

研究結果

通過以上研究標準，研究人員篩選出與感染相關的氯氮平血葯濃度升高的23項研究，共包含32例病例，加上研究人員在臨床過程中遇到的8個相關病例，共有40例相關病例（服用氯氮平的感染患者）納入研究。其中最多的是耐藥性精神分裂症的臨床診斷（n = 31），平均年齡為49歲，男性患者比例為58%，所有患者接受氯氮平平均治療時間為4年。

40個患者服用氯氮平的劑量範圍為200至900 mg/d，氯氮平中值血葯濃度為550 mg/L；在40例患者中，有2種感染類型最常見，呼吸道感染（58％）和尿路感染（33％）；30％的病例沒有出現發燒癥狀，25％的病例白細胞計數不高；感染期間氯氮平平均血葯濃度為1811 mg/L。

最常見的不良反應是鎮靜（48％）和譫妄（20％），超過20％的病例發現嚴重的神經系統癥狀；儘管氯氮平水平>1000 mg/L，40例病例中有5例沒有出現異常神經系統癥狀；無死亡記錄。所有病例中，氯氮平的劑量減少或停葯與數天至數周內不良反應的緩解具有統計學相關性。

討論

此項回顧性研究的系統綜述研究了40例與感染相關的氯氮平血葯濃度相關的病例。對這些病例進行描述性統計分析發現，感染與氯氮平血葯濃度升高之間存在關聯的潛在機制包括炎症（感染導致）、抗生素（感染的治療）、對細胞色素P450藥物代謝酶的影響以及氯氮平使用導致的易感（服用氯氮平後更容易導致感染）。

約四分之一的病例沒有出現發燒或白細胞計數升高的癥狀，這表明升高的氯氮平水平也可能會抑制一些經典感染徵象；然而，相比之下，90％的病例報告都顯示了炎症標誌物CRP水平的升高，也就是說氯氮平水平升高與感染有關。

總結

• 氯氮平血葯濃度的升高可能與感染相關，同時也可能會延緩某些患者的感染；

• 對於服用氯氮平並伴隨感染而住院接受治療的患者，要監測其吸煙狀況、精神狀態、腎臟和肝臟功能以及氯氮平血葯濃度的變化。對這5個方面進行監測，可有效避免氯氮平毒性導致的不良反應；

• 對於服用氯氮平並伴隨感染而住院接受治療的患者，逐漸減少氯氮平劑量，可能會平衡氯氮平急性不良反應發生風險和精神病癥狀惡化風險。

圖片來源：網路

參考文獻

1. Stark A, ScottJ. A review of the use of clozapine levels to guide treatment and determine cause of death. Aust N Z J Psychiatry. 2012;46:816-825.

2. Hung GC, Liu HC, Yang SY, et al. Antipsychotic reexposure and recurrent pneumonia in schizophrenia: a nested case-control study. J Clin Psychiatry. 2016;77:60-66.

3. Leung JG, Nelson S, Takala CR, Goren JL. Infection and inflammation leading to clozapine toxicity and intensive care: a case series. Ann Pharmacother. 2014;48:801-805.

4. Clark SR, Warren NS, Kim G, et al. Elevated clozapine levels associated with infection: asystematic review. Schizophr Res. 2017 Apr 6. pii: S0920-9964(17)30185-8. doi:10.1016/j.schres.2017.03.045.