《科學》：難以置信！美國三所高校聯合發現神奇小分子，開啟疾病治療新方向

80、90那一代，很多人都是喝著哈葯集團的各種補充鈣、鐵、鋅的口服液長大的。這些金屬元素對人體的重要性想必不需要我們再強調。

然而，這些金屬離子到底是如何被人體吸收的，恐怕大部分人都不知道。實際上，在人體內的細胞上有專門供各種離子進入的通道。所以小朋友喝那些口服液是有一定作用的。

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離子通過細胞膜上的離子通道進入細胞

但是，對於有一部分人而言，他們體內細胞留給各種離子進出細胞的「那扇門」被上帝關掉了。於是，貧血、囊性纖維化和心律失常，以及神經系統、骨骼肌、內分泌和腎臟疾病隨之而來。這部分人無論怎麼補，都收效甚微。更揪心的是，這個原因導致的疾病很多都是無法治癒的（1）。運輸金屬離子的通道關閉，是其中的一部分。

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由於蛋白功能喪失，離子通道被關閉，離子不能進入

來自美國伊利諾伊大學香檳分校、哈佛大學和東北大學的聯合研究團隊，成功地給那些患者打開了「一扇窗」。他們發現日本科學家之前從寶島台灣扁柏（Chamaecyparis taiwanensis）中提取的一種叫做扁柏酚（Hinokitiol）的小分子物質，可以把細胞外的金屬離子運送到細胞內。這種小分子可以幫助相關鐵離子轉運蛋白缺失的人體細胞或動物模型維持正常的鐵離子轉運。這一小分子物質有望被用於多種由於細胞表面蛋白質缺失造成的疾病。這一成果發表在本周五的《科學》雜誌上（2）。文章的第一作者是伊利諾伊大學的Anthony Grillo，他的導師是Martin Burke教授。

Martin Burke教授

「如果一個人生病是由於蛋白質功能過盛，在許多情況下我們可以進行治療，」Burke教授所說。「但是如果一個人生病是因為某些具有重要功能的蛋白質的缺失，那麼我們很難有效應對，只能緩解癥狀，因此扁柏酚這類蛋白替代物具有廣闊的前景（3）。」在Burke教授看來扁柏酚很可能會幫助到許多相關病人。那麼Burke教授的團隊是如何找到如此神奇的離子轉運蛋白替代物呢？

研究人員手中拿著扁柏酚分子模型

Burke教授長期致力於尋找恢復蛋白質缺失所造成的功能障礙的方法。在研究鐵離子轉運障礙的時候。Burke教授設計了一個巧妙的功能互補實驗。實際上想法並不複雜。如果給那些「門」被關上的細胞的培養液里加一種物質，這些細胞就可以茁壯生長了，就說明是找到想要的物質了。否則，就是沒有找到。

於是，Burke教授團隊拿來了由一個細胞組成的酵母菌做實驗，然後把酵母菌細胞上放鐵離子進去的「門」統統關掉。為了提高實驗效率，Burke教授團隊利用之前建立的方法，分析他們自己的分子庫里，是不是有哪些物質可以與鐵離子結合。然後他們再逐一把這些物質加入到酵母菌的培養液里。最終他們發現從台灣扁柏中提取的扁柏酚可以顯著促進酵母菌的生長。

既然扁柏酚能從眾多候選物質中脫穎而出，它肯定是有自己的特點。研究人員又利用X射線給扁柏酚鐵離子複合物照了個相。他們發現，作為一種金屬螯合劑，三個扁柏酚分子會將一個鐵離子包起來，形成一種「三個臭皮匠圍著諸葛亮」的穩定結構。這一圍不要緊，由於扁柏酚跟細胞膜關係特別好，細胞膜見到扁柏酚就會放行，這樣根本就不需要通過「那扇門」，鐵離子就可以在三個扁柏酚的掩護下，穿牆而過。

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三個扁柏酚分子會將一個鐵離子包起來，形成一種「三個臭皮匠圍著諸葛亮」的穩定結構。在扁柏酚包裹下，鐵離子順利穿過細胞膜

這個發現確實是厲害了。我們一直說蛋白質是生命活動的體現，蛋白質意外掛了，一般很難挽救，這也是為什麼抑癌蛋白P53失活突變讓科學家很棘手的原因，這也是為什麼基因治療備受期待的原因。蛋白質壞了，真的很難換。這三所大學聯合研究團隊居然發現了可以替代蛋白質功能的小分子，確實厲害。而他們自己也把這個物質比作「分子義肢」。

事情到這兒還沒完，畢竟單細胞酵母菌和動物相比實在是過於低級，雖然它們會發饅頭。於是研究團隊就在模式哺乳動物腸道模型中展開了類似的研究。證實，扁柏酚可以恢復細胞對鐵離子的吸收。

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服用扁柏酚的貧血小鼠現在可以吸收胡蘿蔔里的鐵了

現在還有個問題是，扁柏酚會不會不停的把細胞外的鐵運到細胞內。由於正常的細胞都是有自身調節功能的，最後能做到細胞內和細胞外的鐵離子平衡。但是扁柏酚是外來的和尚，它懂這個規矩么，它會不會把整個細胞塞滿鐵？

後來研究人員在動物模型中發現，扁柏酚確實挺懂規矩的。如果細胞內鐵離子少了，它們就往裡搬；一旦夠了，就不搬了。而且，如果細胞內鐵離子太多了，它們還會往外搬。也就是說，扁柏酚搬運鐵離子完全是根據鐵離子濃度梯度來的。這就很神奇了。為什麼這樣呢？不知道。我們權當上帝在關上一扇門的同時會打開一扇窗吧。

杜克大學醫學院院長Nancy Andrews在接受《科學》雜誌採訪時，給予這項研究超高的評價，他說，「這事兒擱在以前我是很難相信的，現在看起來，你想讓它幹嘛，它就幹嘛。」當然，Andrews也坦言，扁柏酚要進入人體實驗階段還是有很長的路要走，我們要盡量減少它給人體帶來的副作用。

Burke教授團隊也考慮到這個問題，他們在相應蛋白功能缺失的小鼠模型中做了毒性研究。用口服灌胃的方式給予模式小鼠單劑量的鐵以及1.5mg/kg的扁柏酚。高劑量扁柏酚在小鼠實驗中慢性口服兩年無毒性反應。與未給予扁柏酚的小鼠或大鼠相比，給葯組的鐵離子吸收增加了兩倍。此外，他們還在斑馬魚模型中證明，扁柏酚可以讓轉運蛋白有缺陷的斑馬魚生產有功能的血紅蛋白（4）。看來扁柏酚確實起了作用。

全球目前有大量的因蛋白質缺失導致疾病的患者沒有合適的治療方案，只能通過緩解癥狀來改善患者的生存質量。這次研究人員發現的小分子物質扁柏酚既可以轉運鐵離子進入細胞也可以將鐵離子運出細胞，還能促進鐵離子的吸收以及血紅蛋白的形成。

這些發現表明小分子化合物扁柏酚可以替代機體的一些轉運蛋白髮揮離子轉運作用，有望用於某些先天性或基因突變導致的蛋白缺失相關疾病的治療。而下一步Burke教授團隊準備測試更多小分子物質，以求發現更多的可以替代機體蛋白質功能的小分子物質。如果Burke教授團隊團隊可以找到更多這樣的小分子，必將為疾病治療打開一個新方向。

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Burke教授團隊打算篩選可以運輸各種金屬離子的小分子

參考資料：

1.Hentze M W, Muckenthaler M U, Galy B, et al. Two to tango: regulation of Mammalian iron metabolism[J]. Cell, 2010, 142(1): 24-38.

2.http://www.sciencemag.org/news/2017/05/iron-man-molecule-restores-balance-cells

3.https://news.illinois.edu/blog/view/6367/499712

4.Grillo AS, SantaMaria AM, Kafina MD, Cioffi AG, Huston NC, et al. 2017. Restored iron transport by a small molecule promotes absorption and hemoglobinization in animals. Science 356:608-16

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