Cell子刊：抑癌基因與表觀遺傳元件的新關聯

科學家們曾發現一些表觀遺傳元件在干擾基因開關之後會導致癌細胞的擴散，這是為什麼呢？近期來自美國約翰霍普金斯醫學院的研究人員發表了題為「CHD4 Has Oncogenic Functions in Initiating and Maintaining Epigenetic Suppression of Multiple Tumor Suppressor Genes」的文章，指出在人類結腸癌細胞和小鼠的實驗中發現當細胞中通常用於修復DNA損傷

的一個元件出現問題的時候，癌症就出現了。如果能進一步的研究證實了這些發現，就能有助於研發新的抗癌藥物分子靶標或者用於檢測癌症複發的檢驗方法。

這一研究成果公布在5月8日的Cancer Cell雜誌上，指出了慢性炎症與表觀遺傳元件之間的新關聯。文章的通訊作者是約翰霍普金斯醫學院的Stephen B. Baylin博士和馬里蘭大學醫學院Feyruz V. Rassool。

這項研究將焦點放在了一種稱為CHD4的蛋白上，揭示了CHD4蛋白如何修復DNA損傷的過程，Baylin表示，「這個結果提示，CHD4及其伴隨蛋白可能是修復DNA損傷的通用系統的組成部分，」當研究組通過遺傳干擾這個基因，阻止細胞製造CHD4的時候，如果將細胞暴露於過氧化氫或激光之後，伴隨它的蛋白質就沒有出現，這為這種理論增加了證據。

研究人員在實驗室中把人類結腸癌細胞暴露在過氧化氫中，過氧化氫通過一種炎症樣過程損傷DNA，也就是產生帶負電荷的高度活性的分子，稱為活性氧自由基。這些實驗表明了在暴露於雙氧水數分鐘之後，CHD4 就存在於DNA損傷部位，並且很快就伴隨出現了部分由甲基轉移酶類構成的其他蛋白質的一個「修理隊」，甲基轉移酶類是把甲基放在基因上從而讓基因「沉默」即關閉它們的蛋白質。

之後研究人員利用一個激光束導致結腸癌細胞系的DNA損傷。CHD4和它的修理隊蛋白質再一次撲向了受損部位。Baylin說，推測認為這種機制存在從而在細胞修復DNA的時候關閉受損區域的基因。然而，這個修理機制可能堅守在某些基因周圍，即便在DNA修復完成或持續進行的時候也讓它們一直關閉。

這個研究組指出，一直被關閉的那些類型的基因可能與癌症有聯繫。研究人員發現，在結腸癌細胞中的最可能已經被甲基化因此也就被關閉的8個基因被認為是潛在的腫瘤抑制者。進一步的研究表明，這些基因也與CHD4一起富集。當科研人員阻止細胞製造CHD4之後，這些基因失去了它們的甲基化並且被重新激活，有能力製造阻止癌細胞擴散的蛋白質。

此外，研究人員還發現結腸癌、肺癌和其它癌症的很大一部分（30%到40%之間）比健康組織有遠遠更高水平的CHD4。研究人員對於CHD4如何被吸引到受損DNA感到好奇，他們發現CHD4與一種稱為8-羥基鳥嘌呤糖苷酶（OGG1）的酶直接相互作用，後者在DNA的一種鹼基——鳥嘌呤受損後把它清除掉。當他們清除掉8-羥基鳥嘌呤糖苷酶（OGG1）之後，CHD4無法到達DNA被破壞的部分。而當他們對結腸癌細胞的DNA進行染色從而定位8-羥基鳥嘌呤糖苷酶（OGG1）的時候，發現它位於當癌症發生時常常被關閉的8個腫瘤抑制基因上。

最後，研究人員進行了一系列的實驗從而研究兩組結腸癌細胞的行為，其中一組典型地具有高水平的CHD4 ，科研人員使用遺傳技術降低了另一組的這種蛋白的水平。那些未被修改的結腸癌細胞容易地在皮氏培養皿中運動，穿透了那裡的其他細胞膜，並且在活體小鼠的一個區域遷移到另一個區域，製造出了新的腫瘤。

然而，CHD4被關閉的細胞失去了所有這些癌細胞的能力。 Baylin說減少腫瘤中的CHD4的數量可能是治療癌症的一種方法，而追蹤高水平的8-羥基鳥嘌呤糖苷酶（OGG1）可能對於衡量癌症複發風險有用。

另外，科學家也發現染色質解旋酶DNA結合因子（CHD1）可以作為缺失抑癌基因PTEN的前列腺癌和乳腺癌的靶基因。研究人員通過分析癌症基因組圖譜和其它來源的前列腺癌基因組資料庫，發現CHD1雖然只是偶爾會在一些前列腺癌中缺失，但是PTEN缺失的前列腺癌中卻總是存在CHD1缺陷。進一步研究發現CHD1對於PTEN信號傳遞具有至關重要的作用，因此可以作為與PTEN基因缺失有關的前列腺和乳腺癌的潛在治療靶標。

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