深訪哈佛醫學院，我們與遺傳學泰斗George Church聊了聊人類基因、倫理與商機

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如果你對基因領域稍稍有一些了解，你一定聽過這位當代基因工程領域的蘇格拉底式人物。2017年4月底，Xtecher在哈佛大學醫學院見到了在生物醫學領域大名如雷灌耳的George Church，一起聊了聊人類基因里還蘊含著什麼科研奧秘，以及哪些技術正在快步走向市場的聚光燈下。

採訪｜甲小姐

撰文｜郭寶婷、甲小姐

微信公眾號ID｜Xtecher

遠遠走來一個蓄滿白鬍、在很多人眼中外形「像極了聖誕老人」的前輩，這位就是大名鼎鼎的George Church了。如果你對基因領域稍稍有一些了解，你一定聽過這位當代基因工程領域蘇格拉底式的人物。

Church的日程表始終忙碌豐實，他卻有著無數令人著迷的前沿觀點。於是，Xtecher經歷了一個愉快而特殊的下午：我們的採訪在他的組會之前、組會之後、下雨天打著傘的路邊、趕往下一個學術會議的Uber上分四段完成。

200年前，科幻小說《弗蘭肯斯坦》曾拷問了一個倫理議題：如果人類想用生殖以外的方式創造定製化的生命，將會發生什麼？

200年後的現實之中，坐落於查爾斯河畔的哈佛大學醫學院，人丁最為興旺的George Church實驗室正處於這個倫理探討的風口浪尖。Church團隊頂尖的基因編輯技術幾乎已經可以做到「指哪打哪」——通過基因編輯胚胎、復活史前就滅絕的長毛象，甚至改造下一代人類也並非不可能。

George Church，被譽為是諾貝爾獎最有力的競爭者之一。作為哈佛大學遺傳學教授、哈佛醫學院基因組研究中心主任、DNA研究領域的領軍人物，George Church曾於1985年參與並負責了投入達30億美元、被譽為生命科學「登月計劃」的「人類基因組計劃」，用新方法開創了「個人基因組」研究的時代。Church的研究（emulsify PCR）奠基了二代基因組測序方法。基於此，首個DNA自動測序軟體開發成功，並在1994年第一次用於商業。

在Church幾十年學術生涯中，他參與並發表的論文多達439篇。而此時此刻，Church和他的團隊正進行的跨領域的基因工程技術不僅可能對人類和社會產生重大影響，還將重塑全球經濟的許多領域——許多在過去範圍界限很明確的產業，例如農業、化學、醫療、能源、計算機等，界線將會模糊。產業整合之後，有望出現一個全球最大規模的產業：生命科學產業。

劃時代的CRISPR

Church曾經稱自己是「an overlap of everything（一切領域的交集）」，幾十年來，他始終橫跨多個研究領域，此刻，他的實驗室里正有100多位哈佛高材生在做著各式各樣的前沿課題，但他告訴Xtecher，「我工作的核心只有一個——基因工程(genetic engineering)。」

談起基因工程，這兩年最熱的莫過於CRISPR-Cas9基因敲除技術。

CRISPR-Cas9的學術解釋很晦澀：CRISPR全稱為Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats，意思是成簇的、有規律間隔的短迴文重複序列，它是細菌體內的一種後天免疫機制。通過Cas9蛋白形成的DNA雙鏈斷裂，可以對基因進行編輯，其精確度前所未有。

但你可以用一種更為白話的方式理解這項技術的價值：

我們如果把人的基因組比喻成一本百科全書的話，這本百科全書有三億個字元，有很多很多的章節、段落，而CRISPR可以在百科全書里，像Word的編輯功能一樣，準確地搜索到這個書里的任何一個句子、任何一個單詞，然後把這個單詞的任何兩個字元之間切開——CRISPR的本質，是一把可編程的剪刀。

CRISPR事實上不是被發明，而是被發現的。它是天工的造物，原是一種細菌免疫系統的一部分，是大自然誕生的一種對抗病毒的方式，後來人們發現了它可以被拿來用作基因編輯工具——這是大自然給我們的禮物，就像人類發現了火。

換句話說，這本百科全書，可能在十多年前人類基因組計劃就對它有了解讀和一些很原始的查詢工具，但是非常複雜——你要建立這個工具可能就要半年一年的時間，人們一直沒有一個很方便的工具可以真正去改變、操縱生物的基因組。而CRISPR的發現，就像是編了一個Ctrl+F的快捷鍵，你只要一鍵把你要的句子輸入進去，它馬上可以定位，而且把它切斷。「這可能是人類基因組裡頭的第一個真正有用的『APP』。」Church的中國學生闞一楠告訴Xtecher。

《經濟學人》在2015年稱這種技術為「紅筆」：敲除人類、動物、植物體內指定的基因，正如批改作業一樣簡單。

CRISPR位點在1987年被發現，但在2012年末至2013年初才被用於基因編輯。幾乎同時，哈佛醫學院的Church與隔壁麻省理工學院教授張鋒的研究，首次將CRISPR應用在真核生物細胞上。這兩所查爾斯河畔的世界著名高校，向世界一齊發出了聲音：用基因編輯來攻克人類生命的終極難題，由此有了重要的突破。

Church告訴Xtecher：「此前，基因工程都是gene editing（基因編輯），以單一物種為導向，例如以酵母、大腸桿菌為研究對象，但CRISPR之後，我們正式進入了genome editing（基因組編輯）的時代。」

換句話說，在此之前，每個物種都有著不同的基因編輯體系，而CRISPR的誕生，為我們提供了高等動物通用型解決方案的可能。

2015年《經濟學人》統計的CRISPR論文發表數與研究熱點

關於CRISPR的研究在最近幾年呈現了指數級的增長，足見其應用潛力巨大而不可估量。

Church認為CRISPR在幹細胞上大有文章可做。之前，他精準編輯了幹細胞，使其變為神經細胞，以此過程了解神經病學背後的機理，Church甚至還有一個瘋狂的小計劃——打算用大象皮膚細胞無性繁殖胚胎，製造出長毛象的胚胎，用基因編輯技術，將普通的大象變成史前滅絕的長毛象。

獲取細胞、進行編輯、創造胚胎——CRISPR似乎讓一切成為可能。而正因此，倫理挑戰與技術難題幾乎接踵而至。

劃時代的倫理難題

人們的問題變得極為自然：將基因編輯運用到人類身上，是否人類胚胎將可以根據父母的喜好進行定製？是否會只有特權人群才能接受優化基因？是否會出現《X戰警》里有超能力的變種人？這是否將構成新時代的不平等？

《X戰警》系列中通過基因突變獲得超能力的變種人

預見這樣的倫理難題，1997年，在巴黎舉辦的聯合國第二十九屆大會發表了《世界人類基因組與人權宣言》，宣言保守地強調「知識進步所必須的研究自由取決于思想自由，有關人類基因組研究的應用，特別是在生物學、遺傳學和醫學方面的應用，均應以減輕每個人及全人類的痛苦和改善其健康狀況為目的。」

在此基礎上，2003年，聯合國第三十二屆大會進一步發表了《國際人類基因數據宣言》，「意識到採集、處理、使用和保存人類基因數據可能對行使和尊重人權與基本自由及尊重人的尊嚴構成威脅，認為個人的利益和安康應優先於社會和科學研究的權利和利益，要求科學家必須尊重人的尊嚴、人權、安全和自由。」

一前一後的兩大宣言，明確了人類基因工程的兩個禁區：一、絕不允許非治療性的生育篩選，二、絕不允許對基因做可遺傳的人工編輯。

宣言的禁區，卻是一些人的巨大誘惑。作為世界上屈指可數的基因編輯先驅，Church告訴Xtecher，的確，時不時的會有奇奇怪怪的公司來找他談「超越底線」的科研項目，但他必須拒絕，「即使你只對自己進行基因改寫也是倫理不允許的，這是對整個行業的傷害。」

然而，宣言中的保守「禁言」，正在不斷被新的共識所突破。

據MIT科技評論統計，2015年，位於中國、美國、英國的至少四個實驗室以及美國生物化學公司Ovascience均已公布了人類胚胎的基因編輯研究計劃。

驅動這些計劃的巨大動機是，基因已被論證為眾多疾病的「病根」：

每個人的基因中都有兩套染色體，一套來自父親，一套來自母親，每套染色體組中有超過2萬由特定蛋白組成的生物「字母」。到目前，醫學界已經發現了大約6000種疾病的罪魁禍首正是某些蛋白「字母」——由於某些DNA序列缺失或錯亂，導致身體無法製造特定蛋白質，造成致命威脅，其中大名鼎鼎的就有泰-薩克斯病（家族性黑性白痴病）、鐮刀型紅血球疾病、血友病等等。

例如，在荷蘭、澳大利亞等地，平均約5、6萬人中會出現1例罕見的遺傳病MPS III，天生患上這種病的嬰兒，不超過3歲就會被疾病奪去大部分知覺能力和睡眠能力，壽命無法超過青春期。

存在於人體每一個細胞里的疾病，在CRISPR以前，我們幾乎拿它束手無策，而現在的技術卻可以支持將遺傳病永遠地從我們的基因中「剔除」——於是，是否能在人類胚胎上改變基因，並將被編輯的基因遺傳下去，這是學界巨大的研究渴望，亦是亟需社會和法律共同回答的倫理問題。

2015年12月1日，在CRISPR技術取得重大突破的一年後，全球基因頂尖學者聚首華盛頓，召開了歷史性的人類基因組編輯國際峰會（International Summit on Human Gene Editing），會議直指人類基因編輯的倫理邊界。

Church當然也參加了這次峰會。

當我們問他：是否有一天，富人們甚至可以「定製嬰兒」、「重塑自己」？他告訴Xtecher：「其實人們一直都想這樣做，買昂貴的珠寶、服飾，是通過金錢在改變外貌。而你說的沒錯，健康總是與財富相關的，不管應該還是不應該，事實就是如此。」事實如此，他擔心嗎？他向Xtecher笑了笑：「技術的，倫理的，社會的，我擔心一切事。」

經過3天針鋒相對的激烈討論，由舉辦此次大會的中國科學院、美國國家科學院、美國國家醫學院、英國皇家醫學院聯合簽署，達成了以下原則聲明：

（1）基礎研究和非臨床研究領域：

在合法情況下，明確需要大量展開以下基礎科研項目：人類細胞基因序列編輯技術研究；臨床治療潛力與風險的評估；人類胚胎與性細胞生物學研究。如果在研究過程中對人類胚胎或性細胞進行了編輯，將嚴禁繼續將其孕育。

（2）臨床治療研究體細胞領域：

醫學上體細胞中的基因編輯已經有一些研究在進行中，例如使用基因編輯鐮狀細胞貧血來改善血細胞對癌症的免疫能力。目前需要了解包括不精準編輯在內的風險，以及醫用上的更多可能性。由於體細胞編輯後只對細胞所有者起作用，這些個人可以接受嚴格的基因治療評估，以備為以後的治療評估風險與收益。

（3）臨床治療研究生殖細胞領域：

理論上，基因編輯可以用於配子（帶有父母其中一方基因的性細胞）或胚胎，並孕育成嬰兒，編輯後的遺傳信息將延續到下一代，進入人類基因池。該領域的研究計劃範圍主要覆蓋治療嚴重遺傳疾病，以及人體功能的「增強」。此種編輯有可能帶給人類全新的、正向的基因改變。

你瞧，雖然在非臨床的基礎研究中被編輯過的胚胎不能繼續孕育，但出於醫療治療目的，「理論上」已經允許了對治療重疾、增強人體方面進行胚胎基因編輯和孕育——這顯然為早前基因編輯的「禁區」開了一個小口。這個聲明，比早年的聯合國宣言「激進」了許多：沒有堵死對生殖細胞、人類胚胎基因編輯這條路，特別是臨床領域，甚至肯定了其可行性和迫切性。

但是，這3天大會也特彆強調了這個領域的危險：例如，如果編輯出現不精準情況，就會導致意料外的基因突變；對發育早期的胚胎進行編輯，會有編輯不完全，即「鑲嵌現象」（指從單一受精卵發育而成的同一個體的細胞有不同的遺傳組成、染色體結構或染色體數目的現象）的風險。最大的風險來自於，一旦基因改變遺傳給下一代，這樣的遺傳學改變將很難逆轉或移除，它影響的將不僅僅是某個人、某個社群、國家或種族，而是全人類——而永久性的「增強」式基因改寫，甚至有可能觸及倫理道德爭論，並加劇貧富差距與社會不平等現象。

此外大會還強調，此類研究必須嚴格評估風險，在法律監管下執行。每個國家均有權在其管轄範圍內進行研究活動，但人類基因組應在所有國家之間共享。大會特別要求，要隨時重審生殖細胞基因編輯及其臨床應用問題，與時俱進，共同促進人類的健康和福祉。

談及對倫理問題的管控，Church這樣告訴Xtecher：「需要政府監管，但政府只能管到政府資助的研究。要通過各種倫理討論、媒體覆蓋，甚至街頭抗議——以強烈的社會需求推動實踐，才能徹底改變社會準則。」

那麼，如果基因編輯真的帶來惠及生命健康的重大成果，富人是否將更優先享受到它們？這是否會加劇貧富差距？對此，Church對Xtecher說：「我的確有這個擔心，但生物產品其實造價很低，真正的花費是在確保安全性上。我們真正的目標是：把價格降低、讓人人都用得起。科技發展進程總是這樣的，技術發展了，價格自然隨著降低。」如今，Church已經在動物身上進行了很多基因治療臨床實驗，這些治療價格都不高。

2016年10月，中國四川大學華西醫院腫瘤專家盧鈾領導的研究團隊成功地將基因編輯細胞注入了一位晚期肺癌患者體內，完成了CRISPR-Cas9基因編輯技術在全球的首次人體試驗。「對於這些患者來說，目前的治療選擇非常有限，CRISPR-Cas9技術將為廣大患者，特別是癌症患者帶來希望。」盧鈾說。

同月，加州大學舊金山分校和Gladstone研究所的研究人員使用CRISPR-Cas9的變體發現了使人體免疫細胞抵抗HIV感染的基因突變。這一新系統，可以讓研究人員快速修改人類免疫細胞中的遺傳密碼，有望縮短治癒艾滋病病毒的探索之路。

危險固然存在，但在醫學臨床領域，在人體上的基因編輯對我們的生存有著巨大的意義。對比之下，世紀交接時在巴黎舉辦的聯合國大會的前後兩次聲明未免過於保守，而人類基因組編輯國際峰會的召開，意味著人類基因編輯之路必將向著更開放的倫理底線前進。

如今，Church最關心的領域也是醫療，為此他積極向產業界靠攏——他不斷鼓勵投資人來投資醫療健康的成果轉化，他也告訴Xtecher：「投資醫療和投資其他科技領域的玩法不一樣。投資人很清楚研究過程中的風險性。他們投資的不是產品，而是科研進步。科研過程中，確確實實地有患者被治癒。」

Church告訴Xtecher，僅僅去年一年，他的實驗室自己參與的9個項目已經開始孵化，3個已經成立了公司。作為推動著學術邊界向前走的領頭羊，Church沒有將目光鎖定在象牙塔之中，他認為，市場和科研始終不矛盾：「研究有基礎研究、革新技術的研究、還有滿足社會需求的研究。這三種都很重要，如果三樣都滿足，當然更有趣、更重要。」

就此，他提到了自己的得意門生、哈佛大學博士，也是與他一起將eGenesis異種器官移植課題轉化為公司的共同創始人、被稱為「基因剪刀手」的中國學生楊璐菡在做的研究——基因編輯在臨床醫學上的應用。楊璐菡的研究目標是掃清豬的病毒基因，使其可以移植器官到人體上，還有對抗HIV病毒、治療擴張性心肌病等研究，這是讓Church頗為興奮的技術。

被稱為「基因剪刀手」的科學家楊璐菡

基因編輯研究的重要原料便是個體的基因數據。

出於想對醫療研究做出貢獻的社會責任感，Church在2005年啟動了「個人基因分享計劃」（Sharing Personal Genome），號召每個人來做基因測序，從而建立一個開放的基因庫，為醫學研究提供更多數據。這聽起來有悖人們的隱私需求，於是我們詢問Church：如何讓人們消除芥蒂，分享自己的基因數據？

Church回答Xtecher：「我們會提前向志願者說明利弊，大家了解清楚其中的風險才來的。而且參與者也會有收益，了解自己，特別是有家族病史的，可以對醫學研究做出貢獻。」

Church說，現在他已經收集到幾千人的基因數據，如果順利，將來這個基因庫會達到幾萬人、幾百萬人。「我擔心很多事，我也鼓勵大家去擔心，但要以採取行動的方式去擔心。一定要做事，謹慎地做，做確保安全的基因工程。」他在採訪中這樣告訴Xtecher。

X計劃：基因功能的無限商機

深聊至此，我們不由地渴望進一步了解George Church在哈佛大學的實驗室——GC Lab，一個極度重視領域交叉的實驗室。

GC Lab的研究分布圖

如上圖所示，縱向，是物理、化學、基因生物學、藥學、社會經濟基因學幾大領域，橫向，則是讀、寫、運算的方法論。其中，左上角的「X」，象徵著相乘、結合、未知的新領域，這與Xtecher的X不謀而合——拉近了原本隔行如隔山的概念，使我們的採訪碰撞出了新的火花。

事實上，George Church本身就是一個具有多個面向的跨領域學者。大學時期，他曾經用兩年時間念完了數學和化學兩個學位，在大學後半段和研究生時期，他對晶體學產生了極大興趣，花了大量時間研究了這個材料科學、生物學、物理學的交叉學科。做了基因工程這一行後，他依舊高度關注物理、化學、醫學等學科進展，還創辦自己的公司，並給多家公司當顧問。連他自己都說，「我就是所有事物的交叉點」。

能跨界這麼多領域的邊界陣地，令學界嘆為觀止，當Xtecher問他怎麼做到的，他可愛地眨了眨眼睛，「科研做到一定程度，跨界是必須的。況且我們實驗室是比較成熟的實驗室了，不是在初期，跨界更加容易。」

作為一個全能型的基因工程科學家，Church告訴Xtecher，他最看好、讓他最激動的商機和垂直產業正存在於這幾種技術之中：多工復用（Multiplexing），基因驅動（Gene Drive），DNA存儲技術（DNAStorage），逆齡技術（Age-reversal）。

邊界上的技術

Church特別向Xtecher講了一項頗為前沿的技術：基因存儲技術。

2012年，他出版了一本合成生物學的書《再生》（Regenesis）。

他和助手做了個測試：用計算機程序把這本書編碼到DNA序列中，拷貝700億份（相當於全球銷量最高的100本書的總和），然後再用下一代基因測序技術將本書讀出來——一存一取間，這本書有了自己的「生命」，本書便將像人類的基因一樣，擁有了比計算機存儲更強勁永久的存儲時間。

更令人興奮的是，DNA存儲的體積比任何其它媒介存儲工具要小一百萬倍，且安全、快速、成本極低，例如，Church所帶領的實驗室已經可以將700TB的數據存進僅僅1克DNA之中——相當於1.4萬張50GB容量的藍光光碟，或233個、總重151千克的3TB的硬碟。

試想，在信息嚴重過載爆炸的時代之中，或許有一天，DNA之書，將造就一個巨大的新式信息產業。

《科學》期刊稱DNA為「終極的硬碟」

Church告訴Xtecher，目前在IT世界裡，最占存儲容量的內容是圖像和視頻，特別是監控錄像。監控錄像的應用場景是，每時每刻都有大量數據需要儲存，但只在需要的極低頻次中才需要進行數據的檢索和提取。「DNA存儲就像是飛機的黑匣子。我們大部分時間都不會把它取出來，甚至忘了它的存在，只有在飛機出事故的時候才會取出來找問題在哪。這就是它的重要意義。」換句話說，這一基因生物學上的突破，或將帶來信息技術的變革性突破，Church又一次印證了領域交叉的重要性。

此外，我們聊到了另一項讓更多人感到興奮的技術：逆齡技術。

Church向Xtecher解釋了大家對「永生」的理解誤區：我們總是關心人類是否能長生不老，或是想延長壽命，技術上不能完全說「不可能」，但醫學上很難獲得法規通過。所有藥物都需要經由美國食品藥品管理局FDA審核，如果想在藥效上寫「可延壽30年」，那麼就需要30年的實驗來證實，不可能有實驗室願意花這個時間。因此，當下更適合人類關注的不是「延年」技術，而是「逆齡」技術——通過基因工程增強體力、記憶力、反應速度、生殖能力等等，是更接近於商用場景的技術，均屬於「增強」式基因編輯的範疇。

論科學家的養成：

「如果沒有失敗，那是你還不夠努力」

在相處的一下午時光中，Church給我們上了一堂生動的哲學課。Xtecher提及了他曾在過往採訪中提到的觀點——如果能夠給年輕時的自己一項忠告，他會對過去的自己說出這樣一句話：「追求節儉與創新，不要浪費與重複」（Seek frugality and innovation, not spending and spinning wheels）。這是Church的科研態度，他還曾給科學家建議「對待同事要有一點幽默，以及大量的同情心」。

我們覺得似懂非懂，便直問眼前這位「蘇格拉底」：「節儉」和「幽默」到底是什麼？是現在的研究者太揮霍資金了嗎？做一名研究者首先要性格好嗎？

Church笑著告訴Xtecher，遠不止如此。

節儉，是Church對科研資源分配的理解。他看到學術界存在著一些團體總想要努力爭搶資源以用來產出，然後以此爭搶更大的資源，這種追求成了痴迷，卻破壞了整體科研產出的收益。「如果研究是一個叢林，要做的應該是讓大家都照到陽光，而不是用你爭奪來的樹蔭把矮小的植物擋住。」

Church告訴Xtecher一個他的哲學：「如果一筆錢不花出去，就認為總會有別人去會花那筆錢，這是非常非常不好的想法，同時又很具有迷惑性，我不希望有任何人帶著這樣的想法做事。」

而談及「科學家的幽默」，Church告訴Xtecher，不要競爭，而要合作，分享資源、共同進步，這才是一個可以在學術界「長跑」的重要法則。

事實上，拋開學術成果不談，Church開放、包容的人格魅力的確有口皆碑。在波士頓地區，我們常常聽到哈佛、麻省理工的生物醫學領域的學生帶著發光的眼神說：「你最應該採訪的人物是George Church」，「我真的被Church的人格魅力征服了。」

「謹慎、孤僻、霸道……科學家的性格可能是各種各樣的」，性格討人喜歡的Church卻這樣回答Xtecher，他並不認為自己友善樂觀的性格幫助自己走出了任何捷徑，「路不會是筆直的。如果沒有失敗，那是你還不夠努力。」

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封面製作：王思寧 排版：陳光 校對：楊靜、劉敏

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