Nature：揭曉肺癌惡化關鍵，40%患者有望受益

本文轉載自 學術經緯

近日，《自然》刊登了一篇重量級論文——來自MIT的研究人員發現了肺部腫瘤從良性轉為惡性的關鍵，並且用一種藥物，成功抑制住了這一轉變過程。據信，這項研究有望造福多達40%的肺癌患者。

肺癌是全球最主要的癌症殺手之一。根據美國癌症學會（American Cancer Society）發布的《2017癌症統計》，無論在男性還是女性中，肺癌造成的去世人數都高居榜首。在肺癌中，大約有40%屬於肺腺癌（lung adenocarcinoma），這是一種即便從未抽煙，也會患上的惡性肺癌。肺腺癌往往由良性的肺腺瘤（lung adenomas）演化而來，因此研究人員希望探明這種肺癌從良性轉變為惡性的關鍵步驟，從而找到潛在的治療方案。

在這項MIT帶來的研究中，科學家們仔細研究了這些癌細胞。首先，他們得到了一批經過遺傳改造的小鼠，這些小鼠的肺部腫瘤會從腺瘤惡化成腺癌。通過比對，研究人員發現在腫瘤惡化的過程中，大約有5-10%的細胞啟動了Wnt信號通路。而這條通路在仍處於良性的腫瘤中則並不活躍。

Wnt是一個經典信號通路，會影響細胞增殖（圖片來源：《自然》）

Wnt通路是細胞生物學中的一個經典信號通路。它能讓細胞保持在類似於幹細胞的狀態中，幫助它們不斷生出新的細胞。一般情況下，它只在胚胎髮育的過程中啟動。在成人里，除了需要經常進行重生的組織外，極少有細胞會選擇繼續激活Wnt通路。

因此，在腫瘤惡化的過程中被激活的Wnt通路得到了研究人員的高度重視。也許，正是由於這條通路的激活，才導致腫瘤細胞的快速增殖，以及最終的惡化。

為了驗證這一想法，研究人員採用了多種手段去抑制這些細胞內的Wnt通路。在體外模型中，它們毫無例外，都抑制了腫瘤細胞的增殖。研究人員得出結論，Wnt通路的確在腫瘤惡化的過程中起到了決定性的作用。

Wnt通路在肺腺瘤（左）到肺腺癌（右）的惡化過程中被異常激活（圖片來源：《自然》）

「了解讓良性腫瘤轉變為惡性腫瘤的分子通路能為治療帶來重要的線索。」這項研究的主要負責人，MIT的癌症研究大牛Tyler Jacks教授說道。

但他們仍然有一個問題沒有解決——這些Wnt通路被激活的細胞不到整個腫瘤組織的10%，單靠它們足夠讓整個腫瘤迅速惡化嗎？

進一步的研究發現，在這些Wnt通路高度活躍的細胞之外，腫瘤惡化還需要幫手。研究人員在這些腫瘤中找到了另一批細胞，它們佔到了腫瘤組織的30%到40%。這些細胞會通過提供Wnt配體的方式，幫助構建一個適合腫瘤細胞增殖的微環境。這個微環境會影響那些有癌變潛質的細胞，讓它們產生類似於幹細胞的活性，並不斷增殖。

Wnt通路相關的微環境在腫瘤惡化中起到了關鍵作用（圖片來源：《自然》）

腫瘤微環境對惡化的過程至關重要。「如果你把幹細胞從微環境中拿走，它很快就失去了幹細胞的活性，」本論文的第一作者Tuomas Tammela博士說道：「該研究的新穎性在於我們發現Wnt通路本身並不是腫瘤惡化的直接驅使因素。它能間接地影響癌細胞，並改變這些癌細胞的行為。」

了解了Wnt通路以及相關的微環境對腫瘤惡化造成了影響，研究人員將重心放到了潛在療法的開發上。理論上說，如果能破壞這個微環境，或許就能抑制腫瘤細胞的增殖，避免腫瘤出現惡化。在小鼠的體內實驗中，研究人員發現，Wnt通路抑制劑LGK974能抑制腫瘤的生長，並使罹患癌症的小鼠壽命延長近50%。更有趣的是，當這些經過LGK974治療的腫瘤被移植到健康小鼠身上後，它們失去了產生新腫瘤的能力。這一發現表明，通過抑制Wnt通路與其相關的微環境，腫瘤細胞失去了類似於幹細胞的特性，無限增殖的能力也消失了。

經過Wnt通路抑制劑治療後，小鼠的壽命延長了近50%（紅線）（圖片來源：《自然》）

在人類的肺腺癌模型中，研究人員發現了類似的現象——這些腫瘤組織中有70%的細胞出現了Wnt通路的異常激活，而有80%的細胞可能參與到了腫瘤微環境的建立。這些發現表明，抑制Wnt通路與其微環境，可能為人類的肺癌治療帶來全新的思路。

「這是一個非常棒的研究，它指出了微環境給腫瘤生長帶來的影響，也表明微環境包括了由腫瘤細胞分泌出的因子。」基因泰克（Genentech）分子腫瘤學研究的副總裁Frederic de Sauvage博士對這項研究表示看好。

目前，研究人員們正在開發靶向性更佳的Wnt抑制劑，以防止藥物副作用的出現。我們期待在不久的將來看到這一重要突破能轉化為創新療法，造福肺癌患者。

參考資料：

[1] Biologists identify key step in lung cancer evolution

[2] A Wnt-producing niche drives proliferative potential and progression in lung adenocarcinoma

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