重磅炸彈藥物之首創型降脂藥物~依折麥布

依折麥布，作為首個膽固醇吸收抑制劑，他的發現可以說「既帶些運氣，又令人深思」，運氣的是僻靜小路尋得桃花芬芳，令人深思的是設計研究的過程中沒有任何已知的靶點可供參考，是一種完全基於受體外、脫離受體模型的研究方式，值得學習。上市之後，全球銷售額增長相對較為迅速，短短几年內便儼然發展成為一枚重磅炸彈藥物，不過，正所謂「成也蕭何敗也蕭何」，由於其相對於單葯而言，聯合他汀類藥物可獲得更好的療效和更小的副作用且藥品定價較高，故銷售額也似乎一直不溫不火，沒有達到更高的預期，隨著專利期的到來，據預測2016年後全球銷售額將大幅下降。

1.藥物基本信息

通用名：依折麥布(Ezetimibe)

商品名：Zetia/Ezetrol

上市時間：2002.10(FDA)；2007.4(PMDA)

原研公司：先靈葆雅(已被MSD收購)

主要適應症：高膽固醇血症

劑型：口服片劑，10mg

化學結構：

2.依折麥布的發現

膽固醇醯基轉移酶(ACAT)在體內促使膽固醇向膽固醇酯轉化，對膽固醇的吸收、VLDL的形成以及膽固醇的蓄積起著關鍵性作用，故其抑制劑一直被研究開發。先靈葆雅公司的研究人員在一項研究ACAT抑制劑的計劃中，以苯乙胺類ACAT抑制劑(Shc46442)結構出發，將支鏈醯胺結構變成β內醯胺結構，以希望發現新的ACAT抑制劑，他們通過烯醇酯-亞胺反應合成具有β內醯胺結構的化合物。起初，是為了合成「目標化合物」，發現其沒有降血脂活性，但卻意外發現了反應「副產物」具有降低血漿里膽固醇含量的活性，並以「副產物」為先導化合物，合成了一系列衍生物進行構效關係研究，最終合成了Sch48461及其類似物。通過對這類化合物進行體內生物活性檢測，發現Sch48461降血脂作用最強，雖然Sch48461的設計初衷是為了尋找新型的ACAT抑制劑，但是體內和體外的實驗證明其作用的途徑和一般ACAT抑制劑不同，由此發現了一類新型的降血脂藥物，科研人員在研究3H標記的Sch48461的在大鼠體內藥物代謝過程中，發現在膽汁里Sch48461的代謝，對這代謝物進一步的研究表明其降血脂活性比原葯形式強。受這一啟發，Stuart等人對Sch48461的體內代謝做了一系列的假定，並根據假定設計合成了一系列化合物，由此，Ezetimibe破殼誕生。

3.依折麥布作用機制

不同於ACAT酶抑制劑，依折麥布屬於首創型的選擇性腸膽固醇吸收抑制劑，作用於小腸黏膜的刷狀緣，特異性結合於腸黏膜上NPC1L1轉運蛋白，選擇性抑制外源性膽固醇的吸收。依折麥布口服後可被迅速吸收，在腸腔和肝臟中糖化為更有活力的產物，繼而經肝腸循環，反覆作用於NPC1L1。以14C標記的依折麥布藥物代謝實驗觀察發現，依折麥布幾乎不通過主要藥物代謝酶—細胞色素P450代謝，故幾乎不與其他藥物發生相互作用。依折麥布可與他汀類藥物分別作用於膽固醇代謝的外源性和內源性兩個途徑，當兩者合用時，可產生協同作用，強力降低血漿LDL-C水平。

4.適應症批准情況

2002年10月，依折麥布被美國FDA批准上市，用於原發性高膽固醇血症的治療；與此同時，在德國上市；2003年4月，英國批准其用於治療純合子家族性高膽固醇血症；2006年6月，FDA另外批准了依折麥布與非諾貝特聯合用於降低患者總膽固醇和低密度脂蛋白混合型高脂血症；2007年6月，該產品在日本推出；2008年6月，FDA批准其用於兒童原發性高膽固醇血症，等等。

總的來說，先靈葆雅推出的產品依折麥布，一種膽固醇吸收抑制劑/NPC1L1抑制劑，可作為純合子家族飲食控制以外的輔助治療，可單獨或與HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類)聯合應用於治療原發性(雜合子家族性或非家族性)高膽固醇血症，可降低總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、載脂蛋白B(ApoB)；與他汀類聯合應用，可作為其他降脂治療的輔助療法(如LDL-C血漿分離置換法)，或在其他降脂治療無效時用於降低HoFH患者的TC和LDL-C水平；作為飲食控制以外的輔助治療，用於降低純合子家族性谷甾醇血症患者的谷甾醇和植物甾醇水平。

5.全球銷售額情況

依折麥布2002年上市，2004年的全球銷售額即突破10億美元，迅速成為重磅炸彈級別藥物，2007年又成功突破20億美元。不過，近些年依折麥布的銷售額均在25億美元左右，變動不大，據湯森路透預測，隨著專利的到期，2018年後該品種的年銷售額將降低至10億美元以下。

Zetia全球銷售額(ThomsonReuters)

6.專利情況

在美國，依折麥布的化合物產品專利US-05846966，2014年3月到期，相應的US-05767115和US-05767115也將在2017年4月到期。而在我國，化合物專利方面，先靈葆雅的CN94193466.7(1994.9.14)，「用作為降低血中膽固醇劑的羥基-取代的氮雜環丁烷酮類化合物」保護了依折麥布的化學結構；晶型專利方面，申請號200580047252.9提出了晶型A、B兩種晶型的製備方法，200880007504.9/201110171600.0其晶型保護了使用鈀催化劑的氫轉移還原方法、不對稱還原的方法、晶型S的製備方法等；製劑方面，申請號200980147518.5，保護了干法制粒的固體製劑方法，200980105599.2保護了一種共熔-擠出的固體製劑方法；組合物方面，申請號03817844.3提出了含有膽固醇吸收抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑和一種穩定劑的組合物，200780007835.8和201080010596.3保護了相關組合物及其製備方法。

依折麥布專利分析圖(ThomsonReuters)

7.國內申報情況

國內對於依折麥布的申報主要是依折麥布片單方及其復方製劑，對於依折麥布片的申報，除批准的原研進口外，江蘇豪森、南京柯菲平盛輝、南京先聲東元製藥、重慶華邦、揚子江葯業、石葯集團等均拿到了臨床批件；除了單方片劑外，申報依折麥布辛伐他汀片的企業相對也較多，除進口外批臨床的有中國醫學科學院阜外心血管病醫院、江蘇豪森、南京先聲東元製藥、重慶華邦、齊魯製藥、浙江華海、廣州南新製藥等。

依折麥布片申報情況(葯智網)

8.合成信息

由於依折麥布的化學結構存在多個手性中心，故合成工作及其相應的質量控制工作相對困難一些。依折麥布的合成主要涉及傅克反應、醯化反應、手性還原、醇羥基的保護、曼尼希反應、環化反應等等，根據起始原料不同，其合成主要有以下四條路線：

依折麥布合成路線

9.些許感觸

首先，依折麥布作為首創型藥物，其發現和後期開發值得我們學習~不放過身邊的每個細節方能飛升成藥；其次，單藥效力不如聯合用藥，大大降低了同類藥物中的地位，使得沒能達到更高的銷售成績，相對有點可惜；再次，依折麥布上市多年，後續產品沒能及時跟上，證明這類藥物當前「既存在問題，又大有作為」，值得進一步跟進。總的來說，作為首創型藥物，依折麥布還是開了個好頭，能有這樣的產出，還是相當不錯的，但如何能開發出更為高效的同類藥物？作用靶點何時能更為清晰？市場份額何時能與他汀類藥物形成鼎立之勢？值得科研人員更為深入的探索和研究。

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