基於新機理的肺癌治療新藥物即將進入臨床試驗！

細胞通過分子開關（磷酸分子）不斷轉化蛋白質，這些成分已經成為常見的藥物靶點。在一項新研究中，通過直接激活腫瘤抑制蛋白的新型小分子在小鼠中預防了肺癌腫瘤。凱斯西儲大學的Goutham Narla博士說：「我們目前治療癌症患者的所有藥物都是針對我們所謂的激酶，它將磷酸分子粘附到蛋白質上，但同樣重要的是將磷酸鹽關閉。」

一種酶-PP2A可以通過除去附著於其上的磷酸鹽分子來「關閉」腫瘤蛋白質。但根據納爾拉博士的觀點，「這種腫瘤抑制因子在幾乎所有的主要癌症中都被關閉，其失活對於正常細胞成為癌細胞至關重要。」

納拉和他的團隊決定採用非常規的方法進行癌症藥物開發，尋求直接靶向PP2A的分子，努力重新激活其腫瘤抑制物質。

包括來自青年科學家基金會的8名學生和Case Western Reserve醫學院研究副院長Mark R. Chance博士領導的45名研究人員合作，篩選出一系列藥物樣分子，使其能夠重新激活肺癌細胞PP2A，預防小鼠肺癌。原型藥物分子由美國西班牙伊坎醫學院副教授邁克爾·奧爾邁爾（Michael Ohlmeyer）博士頒發了FDA批准的藥物。

該團隊發現一種特定的原型藥物可以附著於PP2A蛋白質的亞基，有效激活該酶。納拉解釋說，這項研究是第一個使用小分子直接激活去除磷酸鹽分子的酶。 「有間接的方法可以獲得這些酶，但這是直接激活一種酶的第一個例子，我們的藥物實際上與PP2A結合并開啟。

原型藥物還防止肺癌細胞在實驗室模型中增殖，包括小鼠模型。注射藥物的小鼠肺癌腫瘤較少，並沒有經歷與其他癌症藥物相關的體重減輕或行為異常。在小鼠模型中，該藥物與目前可用於減緩肺癌進展的組合療法相當有效。

為了確定藥物在PP2A上的確切位置，研究人員還在推定的藥物結合位點開發了具有特異性突變的肺癌細胞。由突變型癌細胞產生的腫瘤小鼠不能從原型藥物中獲益，因為藥物不能附著於PP2A並重新激活PP2A。結果證實，原型藥物在酶的亞單位內的兩個特定氨基酸處連接到PP2A，可以幫助其他藥物開發。

「這是一種直接結合并激活去除磷酸鹽分子的酶的癌症藥物的例子，因此我們的研究結果可廣泛應用於治療大量人類癌症，包括肺癌，正如我們在此展示的 「，納拉說。

Narla指出：「關於PP2A在癌症中的作用有大約2000多篇論文。乳腺癌，前列腺癌，肺癌，腦癌，兒童期癌症，卵巢癌，子宮內膜癌，每個主要癌症都涉及這種蛋白質的失活。 「允許我們重新啟動的分子，如我們研究中的分子，有可能在廣泛的癌症患者中發揮作用。」

「我們正在繼續在大量動物模型中測試我們的藥物，如果繼續下去，我們希望明年開始使用這種藥物進行臨床試驗，我們的初步臨床試驗將相當廣泛，包括多種癌症患者，如肺癌患者「。納拉說。

該研究包括可能不一定轉化為人類肺癌的臨床前細胞和動物模型。小鼠植入肺癌腫瘤，而不是自己發展，然後用藥物治療四周。原型藥物的長期影響仍然未知。(楓丹白露 205342)

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