人體最大蛋白質家族研究獲重要成果

GCGR全長蛋白與抗體及小分子別構調節劑複合物晶體結構（左）和GLP-1R跨膜區與別構調節小分子複合物的晶體結構（右）

5月18日，國際學術期刊《自然》（Nature）同時在線發表兩篇兩項G蛋白偶聯受體（GPCR）重大科研成果，分別由中國科學院上海藥物研究所、上海科技大學領銜，聯合復旦大學藥學院共同完成。

中科院上海藥物所領銜的科研團隊成功解析人源胰高血糖素受體（GCGR）全長蛋白的三維結構，揭示了該受體蛋白不同結構域對其活化的調控機制；上海科技大學iHuman研究所領銜的科研團隊成功解析人源胰高血糖素樣肽1受體（GLP-1R）七次跨膜區晶體結構，揭示了其別構調節機理。

G蛋白偶聯受體（G protein-coupled receptor, GPCR）是人體內最大的蛋白質家族，也是最大的藥物靶標蛋白家族，目前40%以上的上市藥物以GPCR為靶點。GPCR可分為A、B、C和F等四種類型，B型GPCR共有15個成員受體。其中，此次獲得重大突破的兩個受體分別是胰高血糖素受體（glucagon receptor, GCGR）和胰高血糖素樣肽-1受體（glucagon-like peptide-1 receptor, GLP-1R），它們對於維持人體血糖水平起到重要調節作用。

GCGR參與調節體內血糖穩態，是治療2型糖尿病的重要靶點。上海藥物所吳蓓麗、王明偉和蔣華良分別領銜的三個課題組通過多學科的緊密合作，成功解析了全長GCGR蛋白結合了同時與一種小分子變構調節劑（NNC0640）和一個拮抗性抗體的（mAb1）抗原片段結合的複合物晶體結構。研究發現，GCGR連接胞外和跨膜結構域的肽段通過其構象變化在受體活化調控中扮演關鍵角色。

「雖然只含12個氨基酸，但這個Stalk連接肽卻發揮著至關重要的作用，即充當『開關』進而調控受體功能。」吳蓓麗感嘆於這個神奇開關的精細與高效。

GLP-1R是國際公認的2型糖尿病治療靶標，目前已有多個靶向該受體的多肽藥物上市，但是，由於多肽藥物必須注射使用的缺陷，靶向GLP-1R的小分子口服藥物一直是國際醫藥產業關注的熱點。上海科技大學iHuman研究所、中科院上海藥物所和復旦大學藥學院等開展聯合攻關，突破了GLP-1R在天然狀態下異常不穩定、重組表達產量低的瓶頸，藉助小分子拮抗劑進一步穩定受體蛋白，首次獲得了該受體七次跨膜區（非活化狀態）的晶體結構，解析度達到2.7埃。同時，科學家們推測了GLP-1R所屬的B型G蛋白偶聯受體家族可能的活化方式。這些發現為研發靶向GLP-1R的小分子口服藥物提供了重要線索。

「GLP-1R 結構的解析，是我25年從事GPCR結構生物學研究的重要成果之一，是iHuman研究所科研團隊在人體細胞信號轉導研究領域的一項重大突破。」上海科技大學iHuman研究所所長Raymond C. Stevens自豪地說。

據悉，《自然》雜誌近期集中發表4篇關於B類GPCR結構與功能研究的重大突破，其中半壁江山來自於上海科創中心建設核心區——張江高科技園區的聯合科研團隊。

「這兩項工作彰顯了多學科交叉、多技術融合和『大兵團』協作的優勢，對於未來開展世界前沿科學研究，搶佔國際競爭制高點具有很高的借鑒價值」，上海藥物所所長蔣華良將這兩項突破視作邁向GPCR研究黃金時代的新起點。

參考文獻：

1、Human GLP-1 receptor transmembrane domain structure in complex with allosteric modulators

doi:10.1038/nature22378

2、Structure of the full-length glucagon class B G-protein-coupled receptor

doi:10.1038/nature22363

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