中國科學家或發現寨卡病毒爆發之謎
南美的寨卡疫情備受關注，圖片來自Newsweek
撰文 | 郝春暉
責編 | 葉水送
繼埃博拉病毒在非洲肆虐，MERS病毒在中東以及東亞大範圍傳播後，近年來南美的寨卡病毒疫情備受關注。寨卡病毒可通過伊蚊傳染給人類，進而可能會引起神經系統併發症，如成人格林巴氏綜合征(Guillain–Barré syndrome)和胎兒小頭畸形(microcephaly)。
5月18日，《自然》雜誌發表了由清華大學醫學院程功研究員和美國德克薩斯大學醫學部史佩勇教授對寨卡病毒的最新研究結果。該研究發現由於病毒位點發生突變，導致亞洲系寨卡病毒感染埃及伊蚊的能力增強，這為解釋近年來寨卡病毒的爆發流行提供了科學依據。
在2007年前，感染寨卡病毒的病例還非常罕見。2007年，西太平洋密克羅尼西亞雅蒲島的野生型寨卡病毒首次爆發事件被報道。2013年，在法屬玻利尼西亞以及其他南太平洋的島嶼上，爆發了大規模的寨卡病毒疫情。2015年，寨卡病毒第一次出現在美洲並迅速蔓延到20多個國家和地區，造成上百萬人感染。2016年，世界衛生組織（WHO）宣布寨卡病毒疫情為全球緊急公共衛生事件。
為什麼寨卡病毒會突然大範圍爆發流行呢？程功課題組研究人員注意到，在自然界中，蚊媒病毒在「宿主—蚊蟲」之間傳播循環。蚊蟲可通過吸血從感染宿主的血液中吸取病毒，並獲得感染。那麼，是否存在一種可能——寨卡病毒獲得了更強的感染蚊蟲能力，使得病毒可大範圍地感染人類？據此，研究人員推測，媒介蚊體內的寨卡病毒的適應性和感染性可能會隨時間進化，從而導致了寨卡病毒從亞洲擴散到美洲並大規模爆發。
寨卡病毒NS1蛋白188位點氨基酸突變導致蚊蟲帶毒率上升，促使寨卡病毒大範圍流行
為了驗證這一假說，研究人員首先通過系統發育證據發現，寨卡病毒在進化過程中分為兩個世系：一個是非洲世系，主要在非洲的叢林中循環傳播；另外一個是亞洲世系，主要在東南亞等地區流行。病毒序列的研究表明，在密克羅尼西亞（2007）、法屬玻利尼西亞（2013~2014）以及美洲（2015~2016）的寨卡病毒疫情中分離到的寨卡病毒均屬於亞洲世系。這些證據表明亞洲世系的寨卡病毒傳染性的提升，可能導致上述寨卡病毒爆發事件的發生。
之後，研究人員著手探究亞洲世系塞卡病毒感染性增強的分子機理。之前的研究表明，登革病毒和乙型腦炎病毒的非結構蛋白NS1可被大量分泌到感染宿主的血液中。分泌的NS1蛋白會與病毒同時吸食到蚊蟲體內，通過抑制蚊蟲中腸的免疫系統，輔助病毒感染蚊蟲。在這項研究中，研究者發現寨卡病毒的NS1蛋白同樣具有輔助病毒感染蚊蟲的功能。亞洲世系寨卡病毒非結構蛋白NS1上的一個氨基酸位點突變，第188位丙氨酸A突變為纈氨酸V（NS1 A188V），導致NS1蛋白的分泌能力增強，使得病毒可更高效地感染蚊蟲，並導致蚊蟲的病毒感染率大幅上升。這一突變可能是造成寨卡病毒大範圍流行的原因。
2016年的美洲寨卡疫情，圖片來自OnHealth
研究人員同時表明，非洲世系寨卡病毒NS1蛋白188位點氨基酸為纈氨酸（V），對當地蚊蟲有較強的感染能力，可高效地在當地的蚊蟲和非人靈長類動物間傳播循環。但是，非洲世系寨卡病毒可能由於病毒上的其它差異，並不能高效建立起蚊蟲和人之間的傳播循環，所以寨卡病毒疫情未在非洲大規模爆發。
該研究為解釋近年來寨卡病毒暴發流行提供了科學依據，也為後續的疫苗研究提供了理論支持。程功研究組的博士研究生劉洋、劉建英、杜森焱及史佩勇研究組的博士後單超（Chao Shan）為本文的並列第一作者。
Q & A：
《知識分子》：請介紹一下這項研究的主要發現。
程 功：該研究使用了能夠模擬自然界中寨卡病毒生命周期的「蚊蟲—小鼠—蚊蟲」傳播循環模型，發現由於亞洲世系寨卡病毒的一個氨基酸位點突變，第188位丙氨酸A突變為纈氨酸V（NS1 A188V）導致非結構蛋白NS1蛋白的分泌能力增強，使得病毒可以更高效地感染蚊蟲，並導致蚊蟲的病毒感染率大幅上升，這可能是造成寨卡病毒大範圍流行的原因之一。這一研究為解釋近年來寨卡病毒爆發流行提供了科學依據。
《知識分子》：亞洲世系寨卡病毒對當下南美寨卡疫情有哪些影響？
程 功：寨卡病毒在進化上分為非洲世系及亞洲世系，根據系統進化分析，南美寨卡疫情中分離到的所有寨卡病毒毒株均屬於亞洲世系。說明近期寨卡疫情爆發是由亞洲世系的寨卡病毒引起的。目前的研究認為，南美的寨卡病毒的起源是由東南亞地方性流行的寨卡病毒，經南太平洋地區的島嶼（2013～2014），再傳播到美洲大陸（2015～現在）。我們的研究發現，在這個傳播過程中，寨卡病毒NS1蛋白上的188位點發生自發突變，造成了其對伊蚊的感染能力增強，導致自然界中攜帶病毒的伊蚊數量增加，這可能是造成寨卡病毒突然在美洲大陸大範圍流行的原因之一。
《知識分子》：寨卡病毒在亞洲、非洲的蚊蟲中也有發現，為何這兩地沒有爆發疫情？
程 功：我們的研究表明，2013年前，在亞洲小規模地方性流行的寨卡病毒在其NS1蛋白188位氨基酸均為丙氨酸（A），在這個階段的亞洲世系寨卡病毒感染蚊蟲的能力較弱，自然界中攜帶寨卡病毒的蚊蟲數量不多，蚊蟲傳播擴散病毒的能力有限，所以沒有造成其在東南亞地區的大規模爆發。
寨卡病毒在進化上分為獨立的亞洲世系和非洲世系，在非洲大陸當地流行的寨卡病毒屬於非洲世系。雖然非洲世系寨卡病毒NS1蛋白188位點氨基酸為纈氨酸（V），對當地蚊蟲有較強的感染能力，可高效地在當地的蚊蟲和非人靈長類動物間進行叢林循環。但是，我們推測非洲世系寨卡病毒可能由於病毒上的其它差異，並不能高效建立起蚊蟲和人之間的傳播循環，所以寨卡病毒也未在非洲大規模爆發。
《知識分子》：非結構蛋白1（NS1）如何增加伊蚊對寨卡病毒的感染性?
程 功：黃病毒非結構蛋白NS1在病毒感染其哺乳動物宿主後，會被大量分泌到宿主的血液循環系統中，與病毒同時在血液中循環存在。當蚊蟲通過吸血獲取病毒時，會同時吸入大量的NS1蛋白。NS1蛋白在進入蚊蟲腸道後，會抑制其腸道的抗病毒免疫反應，降低蚊蟲腸道的免疫能力，從而幫助病毒在蚊蟲腸道細胞中建立穩定的早期感染，進而感染蚊蟲全身，使更多蚊蟲具有再次傳播病毒的能力。具體NS1輔助病毒感染蚊蟲的分子機制在我們之前的研究中已經闡明 (Liu et al., 2016, Nature Microbiology, 1, 16087)。
《知識分子》：該研究對防控寨卡疫情有何幫助？
程 功：在這篇文章中，我們主要研究寨卡病毒流行的分子機制，對後期治療方案沒有涉及。但是，寨卡病毒非結構蛋白NS1的188位點突變會造成哺乳動物宿主感染病毒後分泌到血液循環系統中的NS1蛋白量上升，而NS1蛋白在蚊蟲吸血獲取病毒的過程中，會被同時吸入到蚊蟲體內，抑制蚊蟲腸道免疫系統，從而幫助病毒感染其蚊蟲媒介。NS1蛋白作為寨卡病毒生命周期中的重要輔助因子，阻斷其功能可以降低自然界中蚊蟲的帶毒量，從而降低寨卡病毒流行的幾率。NS1蛋白作為一種潛在的傳播阻斷型疫苗，已在動物模型上開展評估。
論文作者簡介
程 功
清華大學醫學院基礎醫學系研究員，研究方向為蟲媒病毒性傳染病的致病機理及疫苗研發。長期致力於蚊媒病毒感染機制與抗病毒免疫研究，從分子層面闡明多種重要蚊媒病毒感染傳播的分子機制及宿主免疫保護機制，根據發現的靶點研發新型疫苗干預措施，為重要蚊媒病毒的防治提供生物學基礎。曾獲第三屆樹蘭醫學青年獎。
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Yang Liu et al. Evolutionary enhancement of Zika virus infectivity in Aedes aegypti mosquitoes. Nature. 2017. Doi: 10.1038/nature22365
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