兩篇Nature論文同時揭示攻克血液病新方法

白血病患者Emily Whitehead，治療前和治療後，圖片來自dailymail

撰文 | 玉 寶

責編 | 葉水送

白血病患者Emily Whitehead可以說是CAR-T細胞治療的代言人。最近美國兩組科研團隊在實驗室同時成功地誘導出造血幹細胞，為未來治療這類疾病，提供了又一可能的方法。

北京時間5月18日，Nature雜誌同時發表兩篇論文，介紹美國兩組科研團隊在實驗室通過轉錄因子誘導的方法，生成了造血幹細胞樣細胞，之所以稱為造血幹細胞「樣」細胞，是因為其在小鼠體內可分化成血細胞，與血液幹細胞在分子和功能層面仍有差別。

造血幹細胞分化示意圖，圖片來自xjtu

血液細胞的生髮和轉化，要靠造血幹細胞。造血幹細胞是所有血細胞的原始細胞，若功能異常則會發生凝血異常、白血病等血液疾病。與全能性幹細胞相比，造血幹細胞為專能性幹細胞，主要分化為紅細胞、白細胞、血小板等血細胞，它具有幹細胞自我更新和不斷分化的特點。

胎兒期的造血幹細胞主要產生位置依次是：卵黃囊（2-3周）、肝臟和脾臟（2-3月）和肝臟、骨髓（5月-出生）。出生後，主要的造血部位在骨髓。不過，今年三月，一篇Nature論文顛覆了教科書的觀點——肺不僅是呼吸器官，還具有造血功能，人體內一半多的血小板在肺部生產。就血液細胞來說，也存在「一專多能」的現象，如紅細胞不僅可以運輸氧，也是人體重要的免疫細胞。

Daley等人的論文截圖，圖片截自Nature

在上述本周發表的最新論文中，哈佛大學附屬波士頓兒童醫院George Daley實驗室人工製備了造血幹細胞，用的7個轉錄因子分別是ERG, HOXA5, HOXA9, HOXA10, LCOR,RUNX1以及SPI1。實驗採用的誘導策略是：首先通過干預形態素（Morphogen）信號通路將人體多能幹細胞轉化為生血內皮細胞，然後通過7個轉錄因子，血管內皮細胞被誘導成造血幹細胞樣細胞。這些造血幹細胞樣細胞連續移植入兩代小鼠體內，都具有分化成為髓系、B細胞和T細胞的能力。

Rafii等人的論文，圖片截自Nature

在同期發表的另一篇論文中，康奈爾大學醫學院Shahin Rafii實驗室，使用成年小鼠內皮細胞作為初始材料，用了4個轉錄因子Fosb, Gfi1, Runx1和Spi1，外加一個血管分泌因子，誘導內皮細胞去分化，變成造血幹細胞樣細胞。然後利用幹細胞環境信號使造血幹細胞成熟。此種方法所得的幹細胞具有造血幹細胞的幾乎所有特徵：移植入受體體內，可以分化成多種類型的血細胞。

筆者認為，兩個團隊的工作令人鼓舞，但這兩篇文章採用的誘導技術仍需要進一步改進：提高幹細胞的誘導效率、更安全的轉錄因子載體或工具（如CRISPR-Cas9）、解決移植後的成瘤性問題、以及造血幹細胞樣細胞的促分化。從而把造血幹細胞樣細胞變成真正的造血幹細胞。對於造血幹細胞樣細胞的表觀遺傳情況，也值得進一步研究。

兩個實驗室的研究工作，不僅是血液學領域的重大突破，也是幹細胞研究的一大進展。毋容置疑，從實驗室的基礎研究到臨床應用有一定的距離，通過一個個這樣的研究進展，距離正在一點點縮小。

在未來，上述研究有望實現個性化的白血病療法，源於病人自身的造血幹細胞就可治療白血病；這或將解決當今骨髓庫骨髓緊張、配型困難等問題。這兩項進展對於細胞療法、藥物篩選和白血病治療等可能產生很大的推動。

參考文獻

Ryohichi Sugimura et al. Haematopoieticstem and progenitor cells from human pluripotent stem cells. Nature. 2017.

Raphael Lis. Conversion of adultendothelium to immunocompetent haematopoietic stem cells. Nature. 2017.

製版編輯：葉水送丨

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