肺癌耐葯機制及臨床診療策略制定

轉化醫學和分子生物學的發展，揭示了腫瘤驅動性基因突變如何通過不同的信號通道傳導機制促進腫瘤的發生和發展，為腫瘤靶向治療開闢了道路，而緊隨靶向治療之後的耐葯問題，也為腫瘤的靶向治療管理提出了新的挑戰。

目前，腫瘤管理往往基於分子診斷的證據基礎制定最優的治療策略。近期，發表在Current Oncology上的一篇綜述文章Management of EGFR-mutated non-small-cell lung cancer: practical implications from a clinical and pathology perspective，以EGFR基因突變的非小細胞肺癌人群為核心，探討EGFR突變NSCLC的治療及第一、二代EGFR-TKI治療後耐葯機制問題，並提出一個可行的臨床路徑，幫助臨床及病理醫生制定最優治療策略。

EGFR耐葯機制可分為四大類：EGFR二次耐葯突變、旁路激活、下游通道激活和組織轉型；其中T790M突變是主要的耐葯機制（約佔60%），此外還有EGFR擴增（10%）、PIK3CA突變（5%）等；對耐葯機制的研究推動了第三代EGFR-TKIs藥物的開發，針對T790M突變的第三代EGFR-TKI奧希替尼與伴隨診斷試劑同時獲批上市。可見驅動性基因突變的確診已徹底改變了非小細胞肺癌治療體系。

根據臨床治療方案的可行性，在不同階段檢測分別檢測EGFR突變、T790M突變，或者考慮PD-L1檢測，並以此來確定對應的治療方案已成為EGFR突變NSCLC診療的新常態。而這一診療體系的建立中，分子診斷至關重要，不同階段，選擇具有明確臨床治療指導意義的基因進行診斷是基本策略。

所謂的具有明確的臨床指導意義的基因是指該基因突變已有對應靶向治療藥物或者可指導臨床治療方案的確定。

目前已知的肺癌驅動性基因有數十種，如上圖所示，EGFR、ALK、ROS1基因突變已有對應的靶向藥物獲批上市， RET、MET、BRAF、PIK3CA、HER2等也有對應的靶向藥物進入臨床研究。

耐葯研究的深入和靶向藥物的上市為肺癌患者帶來更多的生存獲益，同時也對肺癌治療策略的制定帶來了新的挑戰：在肺癌的不同階段，如何選擇經濟、合理的診斷策略，對關鍵性驅動基因突變進行選擇性檢測變得至關重要。

從NCCN最新更新的非小細胞肺癌臨床指南可知，檢測EGFR、ALK、ROS1基因突變已成為非小細胞肺癌靶向治療的基本策略。在有限的標本情況下，採用簡單快捷的PCR方法實現三基因同步檢測無疑是最經濟、高效的檢測手段！

與此同時，對於經TKIs藥物治療後疾病進展的晚期患者，採用NGS技術檢測EGFR、ALK、ROS1、KRAS、RET、MET、BRAF、PIK3CA、HER2等基因突變狀態明確其分子分型是可選策略，可為臨床醫生制定後續治療方案提供參考。

值得注意的是，由於檢測的結果直接決定了藥物的選擇和治療方案的制定，選擇高品質合規的檢測試劑盒尤為重要，因此，無論是PCR方法還是NGS方法，選擇嚴格質控的基因檢測（合規的產品和檢測實驗室）十分重要！

參考文獻：

1、M. Cabanero. et al, Management of EGFR-mutated non-small-cell lung cancer: practical implications from a clinical and pathology perspective, Current Oncology, Vol. 24, No. 2, April 2017

2、Aditi Daga et al, Current Drugs and Drug Targets in Non-Small Cell Lung Cancer: Limitations and Opportunities, Asian Pacific Journal of Cancer Prevention, Vol 16, 2015

來源：生物谷Bioon.com

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