Nature：重磅！利用血管內皮細胞製造出功能性的造血幹細胞

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在一項新的研究中，來自美國威爾康奈爾醫學院的研究人員開發出一種創新性方法：利用容易獲得的血管內壁細胞無限制地供應健康的血細胞。相關研究結果於2017年5月17日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Conversion of adult endothelium to immunocompetent haematopoietic stem cells」。

論文通信作者、威爾康奈爾醫學院安沙瑞幹細胞研究所主任Shahin Rafii博士說，「這是一項改變遊戲規則的突破，不僅讓治療血液疾病更接近一步，而且也揭示幹細胞自我更新機制的複雜生物學性質。」

長期存活的造血幹細胞（HSC）能夠分化為所有類型的血細胞：白細胞、紅細胞和血小板。幾十億個循環流通的血細胞並不會在體內長期地存活，因而必須得到持續補充。當這沒有發生時，貧血、流血或危及生命的感染等嚴重性血液疾病就會發生。HSC的一種特殊的性質是它們也能夠「自我更新」形成更多的HSC。這種性質允許僅幾千個HSC產生一個人一生當中所需的所有血細胞。 科學家們長期以來希望找到一種方法讓身體產生健康的HSC以便治癒這些血液疾病。但是在此之前，還沒有人做到這一點，這部分是因為科學家們不能夠設計出一種培育環境。僅在這種環境中，幹細胞才能夠轉化為新的可長期存活的細胞。

在這項新的研究中，Rafii博士和他的團隊開發出一種方法讓位於所有血管內壁的細胞（即血管內皮細胞）短暫地表達四種轉錄因子Fosb、Gfi1、Runx1和Spi1，從而將它們高效地轉化為大量的完全功能性的HSC。這些HSC經移植後能夠在一生當中供應新的健康的血細胞。Rafii團隊也發現被稱作血管微環境細胞（vascular niche cell）的特定內皮細胞發揮著這種培育環境的作用，而且他們通過一系列精心設計的實驗證實這些新轉化的HSC具有自我更新的能力。這一發現可能解決了再生醫學和生殖醫學中長期存在的眾多問題之一：幹細胞如何持續地補充它們的供應？

Rafii 團隊在2014年的一項研究中已證實將人血管內皮細胞轉化為造血細胞是可行的（Nature, doi:10.1038/nature13547）。然而，該團隊不能夠證實他們製造出真正的HSC，這是因為僅將人HSC移植到小鼠體內才能夠粗略估計它們的功能和再生潛力，但是這種移植並不真正地模擬人體生物學特徵。

為了解決這個問題，Rafii 團隊將它們的轉化方法應用到具有正常的免疫功能的小鼠骨髓移植模型中。在這種小鼠骨髓移植模型中，他們才能夠嚴格地測試HSC潛力存在的確切證據。他們收集從易獲得的成年小鼠器官中分離出的血管內皮細胞，指導它們過量表達與造血幹細胞相關聯的某些蛋白。他們讓這些重編程的血管內皮細胞與他們設計出的血管微環境共同培養，從而允許這些重編程的血管內皮細胞生長和增殖。

這些經過基因重編程產生的HSC隨後與它們產生的後代細胞一起被移植到已經照射破壞所有造血系統和免疫系統的小鼠體內，隨後通過監控來觀察它們是否會自我更新和產生健康的血細胞。 顯著的是，這種轉化方法產生許多可移植的HSC，這些HSC在小鼠的一生當中再生整個血液，這種現象被稱作定植（engraftment）。論文第一作者、威爾康奈爾醫學院醫學系生殖醫學部門講師Raphael Lis博士說，「我們開發出一種完全功能性的可持續很長時間的血液系統。」此外，這些HSC定植的小鼠產生免疫系統的所有工作組分。Lis博士說，「這在臨床上是比較重要的，這是因為在接受骨髓移植後，可能能夠移植這些重編程細胞來讓患者抵抗感染。」這項研究中的這些小鼠繼續存活而具有正常長度的壽命，自然地死亡，並且不存在白血病或任何其他的血液疾病的跡象。

通過與威爾康奈爾醫學院計算生物醫學研究所副主任Olivier Elemento博士、威爾康奈爾醫學院基因組學資源核心部門主任Jenny Xiang博士合作，Rafii博士和他的團隊也證實這些經重編程產生的HSC和它們經過分化產生的後代細胞（包括白細胞、紅細胞，以及免疫細胞）具有與正常的成體幹細胞相同的遺傳屬性。這些發現提示著這種重編程過程導致真正的HSC產生，而且所產生的這些HSC與正常的成體HSC具有非常類似的遺傳特徵。

Rafii團隊是首次通過細胞重編程製造出可定植的真正的HSC，這被認為是幹細胞研究的最高目標。論文共同作者、威爾康奈爾醫學院再生醫學助理教授Jason Butler博士說，「我們認為差別在於血管微環境（vascular niche）。在這種血管微環境中培養幹細胞，促進它們返回到它們出身於和發生增殖的環境。我們認為這就是為什麼我們能夠獲得自我更新的幹細胞。」

如果這種方法能夠擴大規模和應用於人體，那麼它可能具有廣泛的臨床影響。Scandura博士說，「這可能允許我們給需要骨髓供者但不存在基因匹配的患者提供健康的造血幹細胞。這可能導致人們開發出新的方法來治癒白血病，並且可能有助我們校正導致鐮狀細胞性貧血等血液疾病的基因缺陷。」

Rafii博士說，「更加重要的是，我們的血管微環境幹細胞增殖模型可能被用來克隆這種微環境產生的不為人所知的關鍵生長因子，這些生長因子是造血幹細胞自我更新所必不可少的。鑒定出這些生長因子可能在揭示造血幹細胞長壽的秘密和將造血幹細胞治療的潛力轉化為臨床實踐中發揮著重要的作用。」

原始出處：Raphael Lis, Charles C. Karrasch, Michael G. Poulos et al.Conversion of adult endothelium to immunocompetent haematopoietic stem cells.Nature, Published online 17 May 2017, doi:10.1038/nature22326

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