李金明教授《精準醫學與臨床實驗室規範化》導讀

本條微信關鍵詞：李金明；陸鬆鬆；精準醫學

陸鬆鬆：觀眾朋友們，大家好！這裡是《中華檢驗醫學雜誌》「專家論壇」導讀。我是主持人陸鬆鬆，來自北京大學人民醫院。今天，我們非常榮幸的，請到了衛生部臨床檢驗中心，臨床免疫室李金明主任，來到節目現場。

李主任您好，非常感謝您百忙之中來參加我們的節目。

李金明：觀眾朋友們，大家好！ 感謝中華檢驗醫學雜誌，很高興有這樣一個機會來和大家聊一聊。

陸鬆鬆：李主任，您的一篇述評《精準醫學與臨床實驗室規範化》即將在《中華檢驗醫學雜誌》發表。今天我們非常高興能夠請您為大家講述關於精準醫學與實驗室規劃的相關內容，帶領我們提前學習這篇述評。

陸鬆鬆：近年來，精準醫學是一個特別熱點的話題，尤其是2015年初奧巴馬提出了「精準醫學計劃」，希望精準醫學可以引領一個醫學新時代。而在此之前我們也經常聽到一個概念叫「個體化治療」，請問您認為這兩個概念有哪些區別呢？

李金明：這個問題其實提的非常好。其實在我們講精準醫學之前，有一個概念叫個體化醫學，英文叫「Personalized Medicine」，精準醫學叫「Precision medicine」。其實，這兩個概念是一脈相承的，並且這兩個概念在內容上是完全一致的。在2008年美國總統科學與技術顧問委員會對「Personalized Medicine」這個概念有一個專門的定義，其核心含義是根據病人的遺傳背景，也就是基因檢測把病人分為兩類。分類是為了藥物治療，一類可以用這個藥物，而另一類不適合這個藥物，減少藥物副作用（安全性），節省醫療資源（經濟性）。其實在2015年1月美國總統奧巴馬提出了「Precision medicine」這個概念之前的5-6年，很多雜誌上已經出現過這個概念。這個概念的核心含義是根據患者的遺傳背景、生活方式、環境因素等來量體裁衣的對患者用藥，也是保證有效性、安全性和經濟性。所以「Precision medicine」和「Personalized Medicine」這兩個概念是一脈相承的。那麼為什麼後來歐美的學者要推動用「Precision medicine」替代「Personalized Medicine」，一個核心的原因就是怕民眾造成誤解。因為「Personalized Medicine」的前身叫「Individual medicine」，說容易讓民眾理解為會為每一個人準備一種藥物。那麼其實不是的，是把病人分類。用「精準醫學」能夠更好的闡述，不容易造成誤解，這是最主要的原因。

陸鬆鬆：我們理解的精準醫學應該包含了精準診斷和精準治療。而診斷是治療的前提。實驗室檢測又是精準診斷的關鍵。提到檢測我們可能首先想到的就是檢測試劑，有些試劑是FDA批准，有些試劑是CFDA批准，請問對於國內實驗室來時，CFDA批准的試劑可以等同於FDA批准的試劑嗎？在檢測患者樣本給出臨床報告前，我們應該對此類試劑做哪些性能評估呢？

李金明：這個問題也是問的非常好的。CFDA是中國的食品藥品監督管理總局，FDA是美國的食品藥品監督管理總局，這是兩個不同國家的體系。凡是進入中國的，用於臨床診斷的商品化試劑，必須經過中國的食品藥品監督管理總局的批准。換句話來講，拿到美國FDA批准的是不能直接進入中國的。但是從法理上來講，這兩種試劑都是通過特定國家政府的批准的，是可以用於臨床檢測的，他們的臨床預期用途是明確的。實驗室在使用這種批准的試劑的時候應該做性能驗證。性能驗證的指標里包括精密度、準確性、測定範圍、線性範圍（定量檢測）、參考區間（定量檢測）、分析特異性、分析敏感性、抗干擾的能力等。性能驗證就是在使用商品化試劑盒的時候，在我的實驗室由我的工作人員按照試劑盒說明書制定的SOP來運行的時候，能不能重現說明書上所宣稱的性能指標。通常FDA批註的試劑盒的說明書對檢測性能都描述的比較完整。我們國內的試劑盒的說明書描述的都比較含糊一些，但以上的性能指標基本也都是有的，只要驗證它們就可以了。

陸鬆鬆：李主任，還有一些情況，比如在檢測過程中如果沒有FDA或者CFDA批准的商品化試劑盒，實驗室自己開發一些試劑，也就是我們常說的LDTs，對於實驗室自建試劑方法，在應用於臨床前需要做哪些性能評價呢？

李金明：這個問題也是實驗室經常遇到的問題。屬於實驗室自建方法、自配試劑，英文叫LDTs。自建方法、自配試劑如果想用於臨床，通常需要性能確認，叫「Validation」。性能確認包含兩個方面：第一個方面是Analytical validation即實驗室分析的性能確認，包含上面提到的性能指標；第二個方面是Clinical validation即臨床的性能確認。如果一個指標沒有寫進指南，它的臨床意義沒有經過公認，所以要做臨床預期用途試驗。首先要明確是用於疾病篩查的，還是用於疾病診斷的，還是用於治療監測的，還是用於預測的，要通過臨床病例的研究來證明該試劑或監測方法可以達到上述目的，才可以用於臨床。是一個非常複雜的過程。自建方法和自配試劑大家都希望去做，但是最最重要的是要會做，知道哪些是關鍵點。其實說的通俗一點自建方法和自配試劑就像是一個廠家生產一種試劑，但是不是去賣，是自己用。

陸鬆鬆：李主任，就像您之前提及的精準醫療在迅速發展，檢驗的某個項目可能完成之前實驗體系評估，但是卻不能同時獲得室間質評物質，請問如果沒有室間質評，與其他實驗室進行比對又不是很方便，如何去評價檢驗系統的正確性呢？

李金明：這個問題其實也是從臨床實際的角度去考慮的。自建方法和自配試劑，包括使用商品化試劑盒都需要嚴格的室內質量控制（實驗室測定的精密度/重複性），並且參加實驗室間比對/室間質量評價/能力驗證（實驗室測定的準確性）一定要去做的。實際上不太可能在一個國家或者一個區域裡面只有一家實驗室在做這某一項實驗，會有其他家實驗室也在做，這些實驗室需要定期的做實驗室間比對。

陸鬆鬆：有了可靠的試劑，接下來的檢測就是規範化的實驗室了，而精準醫療相關的檢測常為PCR技術，請問在規範PCR實驗室時，最重要的有哪些方面呢？

李金明：這是一個老生常談的問題。PCR實驗室，確切的講是臨床基因擴增檢測實驗室。我們現在的分子檢測，包括精準醫學中靶向藥物的基因突變檢測、藥物基因組學基因多態性的相關檢測等都是基於擴增的。擴增方法中應用的最多的是PCR技術。對於臨床基因擴增實驗室的管理應該說是分子檢測這一塊，我們國家是管理最早的。衛生部臨床檢驗中心在2002年的1月14日發布了臨床基因擴增實驗室管理暫行辦法以及相應的工作規範。要求凡是開展基因擴增檢測的實驗室必須按照規範來設計，比如實驗室要分區、配備必要的儀器設備、人員要經過培訓等，這是硬體。除了硬體之外，還要建立實驗室質量保證體系，要對儀器設備的操作、實驗流程、標本採集運送、報告的發送等要制定的標準操作規程（SOP）。這兩個方面全部確定以後要通過臨床基因擴增實驗室的審核驗收。在2010年的時候，原來的衛生部正式發布的醫療機構的臨床基因擴增實驗室管理辦法和相應的工作導則，這就標誌著我們臨床基因擴增實驗室進入到一個規範化和標準化的時代。那麼，其實現在開展的很多精準醫學項目不在檢驗科室去做，可以在病理科、藥劑科、婦產科、腫瘤科、呼吸科、檢驗科包括獨立醫學檢驗所等，這些大多數都是科研實驗室，他們的質量意識比較淡，很多並沒有通過審核驗收的實驗室也在做這些檢測。但是現在有一些科室，比如病理科，也已經意識到質量管理的重要性，在他們行業內部起草的一些專家共識以及相關的規範沿用了我們相應的一些規則。包括國家衛生計生委放開NIPT檢測之後，其中一個非常重要的條件就是必須服從醫療機構臨床基因擴增實驗室管理辦法，要通過審核驗收，才能開展這方面的工作，並且是針對這個項目來的。因為針對不同項目實驗室的要求是不一樣的。

陸鬆鬆：以上您介紹了檢測方面，下面關於結果，也有些疑問。精準醫療是基於醫學信息和大數據為基礎的學科，因此在解釋結果時我們需要與資料庫進行比對，目前我們應用較多的資料庫有哪些呢？這些資料庫對中國人群的基因組分析存在哪些局限性呢？精準醫療是由奧巴馬提出的，雖然美國總統換屆了，但是這個概念在中國地區依舊火熱。您認為在像中國這樣的發展中國家，一方面，大部分人的基本醫療都沒有滿足的情況下，同時目前部分基因與疾病相關的數據只是建立在一些研究的基礎上，甚至只是國外資料庫的資料，到底這些對中國人群的指導意義有多大？

李金明：大數據這一塊主要是高通量測序。高通量測序技術應該精準醫學中非常重要的一個技術。很多專家都談到精準醫學不等於高通量測序。但我個人有一句話就是說，沒有高通量測序很難談精準醫學。因為基因突變很多，很多國外實驗包括MATCH計劃/籃子試驗、傘試驗等說明多基因檢測已經寫進了腫瘤的臨床診療指南。以肺癌為例，最早是EGFR突變有相應的TKIs的藥物，後面的ALK融合有克唑替尼這個藥物出來。原來靶向藥物是針對一種腫瘤的，但是腫瘤應用靶向藥物的時候是根據基因改變來的。打個比方，在治療黑色素瘤的時候使用達拉菲尼這個藥物是根據BRAF突變來的，如果發現肺癌的患者也有BRAF突變，也是可以用這種藥物的。再比如說HER2的改變用於乳腺的靶向治療藥物，如果說肺癌的患者也有HER2的改變，也是可以用相應的藥物。這些是國外的MATCH試驗得到的成果，已經寫進了癌症的診療指南。這麼多的基因檢測，我們以前的ARMS方法， Sanger測序等方法就很難去做，因為病人的樣本量是有限的。如果把病人的樣本拿來做並且能把病人的基因全部檢測出來，對患者的治療來講是非常有效的。高通量測序可以讓患者花一個項目的錢把幾千個、幾萬個、甚至幾百萬個位點全部做出來。高通量測序與之前的檢測不同的地方在於將實驗分為兩部分：濕實驗部分（實驗室檢測）和干實驗部分（生物信息數據分析），並且這兩部分實驗等同重要。檢測結果出來後要和一些資料庫進行比對，有參考序列資料庫、人群資料庫（不同的人群基因多態性的頻率不同）、癌症資料庫（腫瘤驅動突變在不同的人群和腫瘤中突變的頻率不同）、胚系突變資料庫（家族遺傳性腫瘤）、實驗室內部資料庫。生物信息學分析是一個非常複雜的過程也需要做Validation。

陸鬆鬆：精準醫學通常是與疾病的診斷與用藥直接相關。但是如果沒有疾病發生前，去做一些基因診斷，可能好多人會被檢測出攜帶某種疾病的突變基因，在這種情況下，應該如何面對拿到的檢測結果呢？上節目前，一個朋友特別托我向您問一個問題：

李金明：最近幾年基因檢測比較熱，很多公司宣稱可以做「天賦基因」、「情商基因」、「疾病風險基因」、「狐臭基因」，還有你剛剛提到的「痔瘡基因」，這些基因檢測中的一些可能確實是有研究支持的，找到易感基因來預測某種疾病。但疾病的風險預測，從我個人的角度、從科學的角度是比較反對去做的。首先做這個檢測的目的要搞清楚。做這個檢測要麼有相對應的治療方法，要麼有阻斷的方法。但是有人講說可以提供良好的生活方式，良好的生活方式不需要做檢測，檢測的意義是極其有限的。再一點，人類的遺傳分為兩種方式：一個是DNA遺傳，還有一種是表觀遺傳。同樣的基因改變表型不同，結果也不同。僅僅通過基因改變就預測一種疾病，準確性是很低的。比如我們講，正常人患某種疾病的的風險是0.1%，那麼你的風險是0.2%，你比正常人高100%，那你還是很低的，所以說這個沒有太大的意義。當然了，有一些疾病，像乳腺癌具有家族性，做檢測之前要做很充分的遺傳諮詢，如果家族中有親屬（母親或姐妹）發生過的人，才有必要做BRCA1/BRCA2的檢測；如果從來沒有親屬發生過，攜帶這個基因的可能性是很小的。通常會有一個風險的計算模型，美國使用的是著名的Gail模型，根據種族、環境因素、生活方式、體重、肥胖程度等，再加上基因檢測來計算風險度。安吉麗娜朱莉患乳腺癌的危險為87%是根據這個模型計算出來的。我們中國還沒有預測癌症風險的模型，所以現在做預測性的基因檢測意義很小，還會徒曾煩惱。做這種檢測的時候一定要慎重，還有就是遺傳諮詢很重要。

陸鬆鬆：我們在實際工作中，經常遇到這樣的問題。由於醫院檢驗科實驗室承受來自各方面的監管，包括是否用有證試劑、是否有物價收費、醫保拒付罰款等問題，同時由於政策的滯後，造成一些新的與精準醫療相關的檢測技術及項目無法在醫院正式開展，倒是各種商業機構進行名目繁多的基因檢測，如「天賦基因」、「疾病風險預測基因」、「早期腫瘤基因」等。總說要規範，那麼由誰來規範？如何規範？有什麼懲罰措施？有什麼監管措施？是否可以像上世紀末，當PCR實驗室污染問題嚴重的時候，衛生部叫停了所有PCR的臨床檢測，重新對PCR實驗室進行驗收，方可進行臨床標本的檢測。您認為是否到了這個時刻？

李金明：後面的這個問題又回到了前面臨床基因擴增實驗室管理的話題。前面講了在2010年的時候就發布的醫療機構的臨床基因擴增實驗室管理辦法和相應的工作導則，就規定了但凡要開展臨床檢測的我們是要管理的。但你剛剛提到的「天賦基因」，大多數在商業機構檢測，這個屬於工商行政來管理的，不屬於國家衛生計生委管理。具體的要怎麼來管理要看相關的規則。前面談到價格的話題，精準醫學研究進展很快，衍生出很多新的基因和藥物的關係，我們現在開展的項目越來越多，也帶來相關的問題，比如可以開展那些臨床檢測項目，包括收費等問題。近些年，也有很多的專家提到這些問題，所以在2015年，國家發改委發布了文件《關於加快新增醫療服務價格項目受理審核工作的有關問題的通知》。對於新增的服務價格加快審核，也就是說新增的項目不受全國醫療服務價格項目規範（2012/2013年版）的限制，對設計試劑、耗材和設備等所有醫療產品的項目，只要是相關的產品獲得有關部門生產批准具備市場轉入條件就可以被納入新增醫療服務價格項目的受理範圍。所以說各省市像北京市，就根據北京市發改委、北京市衛生計生委、人保局又發布了一個文件《關於放開北京市醫療機構部分醫療服務項目價格的通知》，也就是說根據發改委這個文件醫院可以自主定價，目前來講是試運行階段，都是自費的項目。試運行一段時間後如果效果很好，可以考慮變為醫保項目。說明國家也對這方面放開了，包括國家衛生計生委也要加快審核，加快臨床應用，這一點其實也是迎合了精準醫學對基因檢測的相關的需求來的。

陸鬆鬆：非常感謝今天李主任為我們耐心解答了這麼多有關精準醫學在檢測以及應用領域的問題，讓我們對精準醫學有了更深入的了解，特別是實驗室在開展相關項目前要做哪些規範化工作，李主任給出了詳細的介紹，謝謝李主任！謝謝您！

如果大家想進一步了解更多關於精準醫療與臨床實驗室規範化的詳細內容，請大家參考李主任在本刊的「專家論壇」撰寫《精準醫學與臨床實驗室規範化》一文，感謝大家收看本期節目，再見！

專家簡介

李金明，男，研究員，醫學博士。衛生部臨床檢驗中心副主任。《中華檢驗醫學雜誌》編委。北京協和醫學院和北京大學醫學部博士生導師，享受國務院政府特殊津貼，獲2009-2010年度衛生部有突出貢獻中青年專家稱號。自上世紀90年代中期以來，在國內系統提出了臨床分子診斷質量管理和標準化的概念和方法。研究方向為：臨床分子診斷方法及標準化。先後以項目負責人承擔國家自然科學基金課題5項，863課題1項，傳染病重大專項課題1項。以第一和通訊作者發表論文160多篇（其中SCI 論文85篇）。個人編著專著2部，主編專著2部、全國高等院校本科教材1部。以第一完成人獲北京市科技獎二等獎1次和三等獎2次。

主持人簡介

陸鬆鬆，女，助理研究員，博士在讀，北京大學人民醫院檢驗科質量監控組組長，臨檢組副組長，主要從事本實驗室質量控制和標準化的工作，並在本實驗室制定了臨床滿意度較高的尿液常規檢測標準化流程及全血細胞分析的檢驗流程。對ISO15189認可及美國病理家協會CAP認可工作較為熟悉。近年發表核心論文《尿液常規檢測體系的性能評價》、《蛋白C的檢測方法及研究進展》。

獲北京大學醫學部檢驗學系2016年學術年會青年教師講課比賽二等獎。

| 本文編輯 ： 唐棟 |

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