二甲雙胍「又被黑」，神經退行性風險真是它的錯？

近日，一位台灣神經病學專家在2017國際老年痴呆和帕金森病大會上發表研究[1]稱：二甲雙胍會引起神經退行性疾病，增加痴呆和帕金森病風險。但該觀點剛一發出就引來諸多口水。

來源丨醫學界內分泌頻道

這位台灣學者的研究結果，很多學者持懷疑態度。 「因為研究沒有解釋如何控制混雜因素，也沒有提到任何有關2型糖尿病替代療法或兩組之間糖化血紅蛋白的信息，這些都會影響分析結果。」一位德克薩斯大學的學者甚至表示：「該研究非常有趣，我想知道更多相關信息，不過我不相信目前基於這些結果的發現。」[1]

二甲雙胍到底對神經，尤其是中樞神經（大腦）是否有影響，有什麼影響，一直存有爭議。一些歷史研究甚至給出截然相反的結果，例如：

中立觀點：讓維生素B12「背這口鍋」或更合適

有研究[2]對美國糖尿病預防計劃和成果研究中的數據進行分析後指出，與安慰劑組相比，服用二甲雙胍5年後，維生素B12平均水平下降10%，且風險隨著服用時間的增加而增加，研究者還發現二甲雙胍組的神經損傷發生率更高，推測這與維生素B12水平下降相關。

然而帕金森病、痴呆是屬於中樞性神經退行性疾病，現存證據認為維生素B1缺乏與中樞性神經退行性疾病的危險因素更相關，因此「二甲雙胍導致維生素B12下降」這一試驗結論有待更多論證。

正方觀點一：我明明還能「促進新神經元生長」！

2012年Cell Stem Cell雜誌上發表研究[3]稱二甲雙胍或對神經系統損傷具治療作用。而且二甲雙胍可通過AMP依賴的蛋白激酶（AMPK）信號通路激活下游的神經幹細胞中的非典型蛋白激酶 C （aPKC）-CBP 通路，促進新神經元的生長（aPKC-CBP通路與卒中、阿爾茲海默病及帕金森病的神經紊亂相關）。

在同期的雜誌上，同時還發表了相關的綜述，作者指出二甲雙胍可通過激活AMPK，成人在神經元細胞中，調控AMPK的下游PKC/CBP通路，從而起到神經保護作用。

正方觀點二：二甲雙胍可抑制帕金森致病因素

二甲雙胍的作用機理是通過AMPK信號通路達到降糖的效果，研究發現，AMPK抑制後會增加MPP+(一種嗜神經毒性物質MPTP在腦內的轉化物，可引起帕金森病致病因素之一的線粒體功能障礙)誘導的細胞死亡，而AMPK過表達可增加MPP+暴露下的細胞存活，在細胞研究中，AMPK激活可能對神經元細胞凋亡起保護作用，對帕金森病起關鍵作用[4]。

既往研究顯示，在氟哌丁苯處理或者MPTP處理的兩種帕金森老鼠模型中，二甲雙胍長期治療可顯著增強運動及肌肉活動力[5-6]。

正方觀點三：寶寶能降低該風險，糖尿病才是禍因

2012年發表的一項研究[7]納入1996年-2007年台灣的T2DM患者（n=64166），其中41003位患者服用口服降糖葯，通過出生日期和性別與無糖尿病患者（n=698587）匹配，用於比較帕金森的發生率和風險比。該研究表明，糖尿病患者的帕金森風險是非糖尿病患者的2.2倍，其中單獨使用磺脲類藥物治療的患者風險增加57%，但如果與二甲雙胍聯用，可避免風險的增高。

Tze Pin Ng等人[8]基於Singapore Longitudinal Aging Study納入365位55歲以上的2型糖尿病患者，分為使用二甲雙胍和不使用兩組，隨訪6年的結果顯示：糖尿病患者長期使用二甲雙胍治療可能會降低認知功能下降的風險。

2016年美國糖尿病協會（ADA）上發表的一項研究[9]納入6046名2型糖尿病患者，中位數隨訪5.25年後發現， 二甲雙胍對神經有保護作用，在使用2年後產生了統計學意義。

爭議推動藥物創新，但臨床還是繼續遵循指南吧！

學術研究百家爭鳴讓人欣喜，但臨床實踐，尤其是一線醫生不能因為尚未成熟的數據與結論而受影響。關於二甲雙胍與神經退行性風險的關係，未來可能還需要更大規模的前瞻性隊列研究。尤其是大型隊列研究關於二甲雙胍保護神經的作用值得進一步挖掘。

不同聲音或挑戰，往往提示這個藥物具有強大生命力。二甲雙胍作為國內外指南推薦的2型糖尿病治療一線藥物的地位，目前看來仍舊不可動搖，近年來更是錦上添花，不斷迸發新的生機，例如改善胰島素抵抗和血脂代謝、逆轉前期糖尿病等，甚至還兼顧了抗癌等功效。但藥物的臨床實踐，不能滿足於現狀，研究越充分，患者越受益。

參考文獻：

1.Metformin Use Linked to Increased Dementia, Parkinson s Risk in Patients With Diabetes. Medscape. March 30, 2017.

2.Diabetes Prevention Program Research Group. Long-term Metformin Use and Vitamin B12 Deficiency in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Aroda VR, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2016 Feb 22: jc20153754.

3.Jing Wang, Denis Gallagher, Loren M. DeVito,et al. Metformin Activates an Atypical PKC-CBP Pathway to Promote Neurogenesis and Enhance Spatial Memory Formation Cell Stem Cell 2012;11:23-35.

4.AMP-activated protein kinase is activated in Parkinson』s disease models mediated by 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine. Jae-Sun Choi et al. Biochemical and Biophysical Research Communications 391 (2010) 147-151

5.Novel action of metformin in the prevention of haloperidol-induced catalepsy in mice: Potential in the treatment of Parkinson s disease? Halimah A. Adedeji et al. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 48 (2014) 245-251

6.Neuroprotective effect of Metformin in MPTP-induced Parkinson』s disease in mice. S. P. PATIL et al. Neuroscience 277 (2014) 747-754

7.Mark L. Wahlqvist, Meei-Shyuan Lee, Chih-Cheng Hsu, et al. Metformin-inclusive sulfonylurea therapy reduces the risk of Parkinson』s disease occurring with Type 2 diabetes in a Taiwanese population cohort. Parkinsonism & Related Disorders, 2012; 18(6):753.

8.Tze Pin Ng, Liang Feng, Keng Bee Yapa, et al. Long-Term Metformin Usage and Cognitive Function among Older Adults with Diabetes. Journal of Alzheimers Disease Jad, 2014; 41(1):61-8.

9.American Diabetes Association 2016 Scientific Sessions; The Effect of Metformin Exposure on Neurodegenerative Disease among Elder Adult Veterans with Diabetes Mellitus .June 11, 2016; New Orleans, Louisiana.

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