Nature：重大突破！靶向BCAT1蛋白逆轉白血病侵襲性

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在一項新的研究中，來自美國喬治亞大學和日本東京大學的研究人員鑒定出兩種最為常見的骨髓性白血病的一種新的藥物靶標，並且找到一種阻止這種疾病的最為侵襲性類型的方法。相關研究結果於2017年5月17日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Cancer progression by reprogrammed BCAA metabolism in myeloid leukaemia」。

通過阻斷一種被稱作BCAT1的蛋白，這些研究人員能夠阻止小鼠體內和來自白血病患者的人血液樣品中的癌細胞生長。

BCAT1蛋白激活一組被稱作支鏈氨基酸（branched-chain amino acid, BCAA）的氨基酸代謝。BCAA是所有細胞中的必需構成單元，因而是侵襲性白血病細胞生長所必需的。BCAT1也促進腦瘤和肺瘤產生。

早期的研究已表明BCAT的功能是降解大多數健康組織中的BCAA。這項新的研究首次證實白血病細胞並不降解BCAA，而是利用BCAT1通路產生它們。通過阻斷這種蛋白，這些研究人員能夠逆轉這種疾病的侵襲性。

論文通信作者、喬治亞大學富蘭克林文理學院生物化學與分子生物學系助理教授Takahiro Ito說，「我們想要理解是什麼促進急性白血病產生侵襲性，隨後研究了靶向這種通路是否會將這種疾病逆轉到可治療的階段。」

慢性骨髓性白血病（chronic myeloid leukemia, CML）是一種血癌，具有三種主要的臨床階段：慢性期、加快期和急變期。慢性白血病通常對酪氨酸激酶抑制劑（TKI）藥物治療反應良好。但是如果這種癌症不加以治療或者產生耐藥性，那麼突變將最終促進這種疾病進入更加侵襲性的急變期，而這經常是致命性的。

Ito說，「我們的想法是這些進展緩慢的白血病細胞和侵襲性的白血病細胞具有不同的方法來使用氨基酸等營養物，這些營養物調節著細胞分化和細胞生長之間的平衡。如果我們能夠理解是什麼調節著這種平衡，那我可能能夠利用這種通路來阻止這種疾病進展或將它逆轉回到一種侵襲性不那麼強的疾病。」

通過分析來自這種進展緩慢的慢性期和更加侵襲性的急變期的血液和白血病細胞，Ito及其團隊觀察到在侵襲性的急變期，具有更高濃度的BCAA。不過不清楚的是，BCAA的存在是否是這種更加侵襲性的急變期產生的結果，還是導致這種更加侵襲性的急變期的原因。

Ito團隊鑒定出基因BCAT1編碼一種能夠在這些白血病細胞中產生BCAA的酶。

Ito團隊在小鼠體內和來自白血病患者的人血液樣品中，利用一種基因敲降（gene knock-down）方法抑制這種基因的功能，結果證實BCAT1在這種侵襲性的急變期中發揮著重要的作用。

通過阻斷BCAT1基因，Ito團隊能夠促進這些急變期白血病細胞分化，從而使得這種疾病變得不那麼具有侵襲性，而且更加緩慢地生長，就像可治療的慢性期那樣。

重要的是，儘管BCAT1在白血病細胞中高水平表達，但是正常的血細胞具有較低的BCAT1水平，而且正常的血細胞很少受到BCAT1抑制的影響。

這些發現提示著BCAT1可能是一種理想的治療靶標，很少對正常的血液產生傷害。再者，這些結果表明BCAT1也在急性骨髓性白血病（acute myeloid leukemia, AML）中發揮著關鍵性的作用。相比於急變期CML，AML更加普遍。BCAT1高水平表達的AML患者往往要比BCAT1低水平表達的AML患者具有更差的存活。經證實阻斷這種CAT1活性也有效地抵抗人AML細胞。

Ito說，「傳統觀點是眾所周知，沒有細胞會自我產生BCAA，它是從我們吃的食物中獲得的，總是在體內被降解。但是實際上相反的是，白血病細胞實際上利用這種酶，利用它的代謝反應來製造BCAA，從而促進細胞生長和進展到這種更加侵襲性的狀態。」

原始出處：

Ayuna Hattori,Makoto Tsunoda,Takaaki Konuma et al. Cancer progression by reprogrammed BCAA metabolism in myeloid leukaemia. Nature, Published online 17 May 2017, doi:10.1038/nature22314

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