Cell：首次發現抵抗埃博拉病毒的人廣譜性抗體

圖片來自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.04.037

在一項新的研究中，通過分析2013～2016年埃博拉病毒爆發的一名存活者的血液，研究人員發現首個天然的人抗體能夠中和所有三種主要的致病性埃博拉病毒，並且保護動物免受它們的感染。這些發現可能導致人們開發出首個廣泛有效的埃博拉病毒藥物和疫苗。相關研究結果發表在2017年5月18日的Cell期刊上，論文標題為「Antibodies from a Human Survivor Define Sites of Vulnerability for Broad Protection against Ebolaviruses」。論文通信作者為Mapp製藥公司（Mapp Biopharmaceutical Inc.）抗體發現主任Zachary A. Bornholdt博士、阿爾伯特-愛因斯坦醫學院微生物學與免疫學教授Kartik Chandran博士和美國陸軍傳染病醫學研究所病毒免疫學主任John M. Dye博士。

埃博拉病毒感染通常是比較嚴重的，而且經常是致命性的。還沒有疫苗或藥物被美國食品藥品管理局（FDA）批准用來治療這些病毒。歷史上最大規模的埃博拉病毒感染（2013～2016年西非埃博拉病毒流行病）導致11000多人死亡，感染了29000多人。

結合并中和特定病原體和毒素的單克隆抗體是埃博拉患者的最有希望的療法之一。然而，一個關鍵的問題是大多數抗體療法靶向僅一種特定的埃博拉病毒。比如，作為最為先進的療法，ZMappTM是三種單克隆抗體的混合物，僅作用於扎伊爾型埃博拉病毒（Zaire virus），但不能作用於兩種相關的也已導致重大流行病的埃博拉病毒：蘇丹型埃博拉病毒（Sudan virus）和本迪布焦型埃博拉病毒（Bundibugyo virus）。

在早前的研究中，Bornholdt博士、Adimab 公司資深科學家Laura M. Walker博士已從2013～2016年埃博拉病毒流行病的一名存活者體內分離出349種不同的單克隆抗體。在當前的這項研究中，這個跨國研究團隊發現其中的兩種單克隆抗體：ADI-15878和ADI-15742，強效地中和組織培養物中的所有5種已知的埃博拉病毒的感染。這兩種抗體能夠保護已接觸過致命劑量的三種主要的埃博拉病毒：扎伊爾型埃博拉病毒、蘇丹型埃博拉病毒和本迪布焦型埃博拉病毒的動物（小鼠和雪貂）免受感染。

追蹤研究證實這兩種抗體的作用機制是干擾埃博拉病毒感染細胞隨後在它們內部增殖的過程中的一個關鍵步驟。當埃博拉病毒仍然存在於血液中時，這兩種抗體就接觸到這種病毒，結合到從它的表面延伸出來的糖蛋白上。當抗體結合到埃博拉病毒上時，這種病毒附著到細胞上，進入該細胞內部的溶酶體中。這種病毒必須與溶酶體膜融合在一起才能逃到細胞的細胞質中，並在那裡增殖。然而，這兩種抗體阻止這種病毒逃出溶酶體，因此阻止它的感染。

Dye博士說，「通過準確地了解這兩種抗體在何處附著到這些糖蛋白分子上，以及它們何時和如何中和埃博拉病毒，我們能夠開始開發廣泛有效的免疫療法。這種知識已允許我們開發出一種單克隆抗體混合物，我們正在更大的動物模型中測試這種混合物以便驗證它是否可能用來治療患者。」

這些研究人員也已查明免疫細胞中可能產生這兩種抗體的人基因。這些發現和其他的發現可能有助加快開發疫苗來阻止埃博拉病毒感染。Chandran博士說，「我們想要合成疫苗免疫原（觸發抗體產生的蛋白），這些免疫原能夠觸發人體產生相同類型的具有廣泛保護性的抗體。」

Antibodies from a Human Survivor Define Sites of Vulnerability for Broad Protection against Ebolaviruses

Summary

Experimental monoclonal antibody (mAb) therapies have shown promise for treatment of lethal Ebola virus (EBOV) infections, but their species-specific recognition of the viral glycoprotein (GP) has limited their use against other divergent ebolaviruses associated with human disease. Here, we mined the human immune response to natural EBOV infection and identified mAbs with exceptionally potent pan-ebolavirus neutralizing activity and protective efficacy against three virulent ebolaviruses. These mAbs recognize an inter-protomer epitope in the GP fusion loop, a critical and conserved element of the viral membrane fusion machinery, and neutralize viral entry by targeting a proteolytically primed, fusion-competent GP intermediate (GPCL) generated in host cell endosomes. Only a few somatic hypermutations are required for broad antiviral activity, and germline-approximating variants display enhanced GPCL recognition, suggesting that such antibodies could be elicited more efficiently with suitably optimized GP immunogens. Our findings inform the development of both broadly effective immunotherapeutics and vaccines against filoviruses.

本期編輯：胚芽鞘 本文來源：生物谷

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