膿毒症相關性腦病診斷及病理生理機制研究進展

李項瑞陰彎彎黃怡侯立朝

710032 西安，第四軍醫大學第一附屬醫院麻醉科（李項瑞、陰彎彎、黃怡、侯立朝）

國際麻醉學與復甦雜誌,2017,38(04):360-363.

DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-4378.2017.04.015

基金項目： 國家自然科學基金（81171839）；

中國博士後基金（2013M532156）

REVIEW ARTICLES

【綜述】

膿毒症常伴有多器官功能障礙，表現在大腦為急性腦功能障礙，即膿毒症相關性腦病（sepsis-associated encephalopathy, SAE），又稱膿毒症腦病；根據美國《精神障礙診斷與統計手冊》第4版（DSM-Ⅳ）和第10版國際疾病分類（ICD-10），以「譫妄」取代「腦病」一詞，將其命名為膿毒症相關性譫妄（sepsis-associated delirium, SAD），本文仍沿用熟知的SAE這一術語。

SAE是指缺乏中樞神經系統直接感染、大腦結構異常和其他類型腦病（肝性腦病、腎性腦病）的臨床或實驗室證據，由全身炎症反應引起的彌散性腦功能障礙 。SAE在膿毒症中的發生率各報道不等，可高達70% ，它與致殘率增加、住院時間增長、病死率增高相關 。它的臨床表現從輕度的煩躁、注意力不集中、定向力障礙到重度的嗜睡、昏睡、昏迷；可為暫時性可逆的腦功能障礙，也可發展為不可逆的腦損傷。

有研究發現膿毒症倖存者遺留了長期的致殘性認知功能障礙，或記憶力、注意力、運算能力、視覺空間等功能損害。因無特異性檢查或標記物且重症患者常使用鎮靜劑、機械通氣、應用肌松葯等治療干預而使SAE的診斷變得困難。因此尋找合適的診斷方法、了解其病理生理機制對SAE早診斷、早治療提供可能。

診斷

SAE缺乏高度特異的診斷標準，為一項排除性診斷，首先應排除可引起腦功能障礙的其他疾病或原因，如低血壓、外周器官衰竭、低氧血症、癲癇持續狀態、顱內器質性病變（如膿腫、血腫）、腦膜炎、滲透壓失調、腦梗死、腦出血、中毒及葯源性等原因引起的腦功能障礙，將膿毒症患者存在注意力、記憶力、定向力等不同程度的認知功能損害診斷為SAE 。

評價可疑SAE的第一步是評估精神狀態並識別腦病的特點。這在膿毒症早期是比較微小的改變，尤其容易被鎮靜藥物的使用所混淆。臨床上，常採用格拉斯哥昏迷量表（glasgow coma scale, GCS）、ICU譫妄評定方法和對ICU環境的適應能力等有效的診斷方法來評估患者的精神狀態。第二步是觀察並消除原發性的中樞神經病理變化，如腦血管意外、顱內感染等可能是引起意識水平變化的病因。第三步是確定感染源及病原體。SAE的診斷需要對大腦功能進行識別，主要依賴於臨床、電生理及生化指標等。

由於SAE的輔助檢查缺乏特異性，故尚未將其納入到SAE的診斷標準中。隨著研究的深入，相信這些檢查會在SAE早期診斷和病情檢測方面起到重要作用。研究者們一直試圖尋找SAE特異的血清標記物及輔助檢查，用以鑒別SAE與其他類型腦病，但到目前為止尚未找到具有足夠高特異度和靈敏度的標記物及檢查方法。

生物學標記物

S100β是一種鈣離子結合蛋白，主要存在於腦的星形膠質細胞，有較高的腦組織特異性，在腦組織受損和血腦屏障破壞時，血清中的S100β升高。生理濃度的S100β蛋白具有神經營養作用；而高濃度的S100β蛋白則具有神經毒性，可增加大腦對缺血/缺氧的易感性，導致神經元死亡。神經元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase, NSE）是參與細胞質糖酵解途徑的一種烯醇化酶，屬於細胞內酶，其在血中水平升高反映神經元受損。即S100β和NSE在SAE發生時都升高，但其特異性相對較低。有研究表明S100β和NSE可用於SAE的診斷及預後的判斷。Zenaide和Gusmao-Flores 的研究發現入選的9個試驗中7個試驗的結果顯示S100β與NSE的升高與SAE的發生相關，4個試驗顯示其濃度升高與膿毒症患者病死率增高相關，儘管需要更多的研究來證實這結果，但S100β和NSE可作為診斷膿毒症的一個有前景的標記物。

輔助檢查

SAE患者的顱腦CT、MRI檢查顯示病變與卒中相似 。經顱多普勒超聲（transcranial doppler, TCD）可以床旁無創、連續、實時地監測腦血流狀態，尤其適用於重症患者。一項觀察性研究顯示，TCD檢查可以預測膿毒症患者譫妄的發生 。

腦電圖（electroencephalogram， EEG）可作為診斷SAE較為敏感的工具，有研究表明腦電改變發生於膿毒症臨床表現之前，但也有50%的非SAE患者發生腦電的改變 ，即EEG的特異性較低，僅可作為輔助診斷。

腦電改變主要有四種形式：過度θ波，以δ波為主，三相波，抑制或爆發性抑制。患者病情惡化時，更容易出現抑制波，較少出現θ波；δ波、三相波、抑制波在患者死亡前24 h最常見 ，即腦電改變可用於預後的評定。Hosokawa等 的研究顯示在入選的17個研究中，膿毒症患者中EEG異常的發生率報道是12%~100%，三相波的發生率是6%~12%，膿毒症患者中絕大多數患者存在腦電圖和誘發電位的異常，儘管需要更多的臨床數據支持，但有一定的證據支持腦電改變用於SAE的檢測及膿毒症預後的預測。

SAE病理生理機制研究

SAE的病理生理機制還未完全明了，目前較為接受的幾種機制如下：神經遞質和氨基酸異常、腦血流改變及血液微循環障礙、炎症反應及氧化應激損傷。

神經遞質和氨基酸的異常

有研究表明膽鹼能通路以及γ-氨基丁酸、去甲腎上腺素、5-羥色胺、多巴胺等受體表達與SAE相關 。膿毒症時的TNF-α等細胞因子激活了腦內小膠質細胞，進而使中樞神經系統釋放炎症介質。這些炎症介質導致異常的神經功能，如譫妄和SAE等。

膽鹼能神經可通過抑制小膠質細胞活化來發揮神經保護作用並減少譫妄的持續時間。膽鹼酯酶抑制劑利凡斯的明 、多奈哌齊 能減輕膿毒症大（小）鼠的記憶和認知損傷。去甲腎上腺素神經傳遞可能是影響SAE機制之一，相對於咪達唑侖、勞拉西泮和丙泊酚，選擇性α2受體激動劑-右美托咪定能夠改善膿毒症患者的腦功能 。

SAE患者有內皮細胞的受損，血腦屏障的破壞，導致具有神經毒性的物質更易通過，包括大腦中芳香族氨基酸的增多，腦脊液的芳香族氨基酸（苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸）與支鏈氨基酸比例（芳/支）增高。芳香族氨基酸致假性神經遞質增多或者導致腦內去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺濃度降低，出現意識改變 。

腦灌注與血液微循環的改變

腦血流的改變可能是SAE發展過程中的一個重要因素。炎症或低碳酸血症可引起腦血管的收縮，在膿毒症患者中，尤其是膿毒症休克或SAE患者，應保護腦血流避免其自動調節受損，BP低於臨界閾值時會加重腦缺血。鎮靜藥物可能會改變腦血管的活性而降低腦血流 。在臨床研究中也觀察到了SAE患者腦血管反應性的降低 。

膿毒症時，血管內皮可有不同程度的損傷，引起微血管血栓形成、毛細血管通透性增加、血管擴張及低血壓等，從而致組織缺氧和器官損害，腦血管同樣出現上述病變。Taccone等 用旁流暗視野電視顯微鏡直接觀察到膿毒症綿羊的大腦皮質微循環障礙；在豬的膿毒症模型中，膿毒症後8 h腦皮質層血管周圍明顯水腫，星形膠質細胞足突腫脹、破裂、與血管內皮細胞分離，這些變化限制氧、營養物質及細胞代謝物在腦和血液之間的運輸，破壞顱內環境平衡。這些內皮細胞功能障礙引起的微循環損傷和代謝的解耦聯會進一步加重腦灌注的減少，而使腦組織缺氧和器官損害 。

炎症反應及氧化應激損傷

膿毒症時，微生物及其產物激活中性粒細胞和單核細胞等炎性細胞釋放IL-1、IL-10、IL-6以及TNF-α等炎性因子。炎性因子使內皮細胞激活，引起內皮細胞選擇素、血管細胞黏附分子、細胞間黏附分子-1的表達增加。內皮細胞激活、受損，使血管通透性增加、凝血功能改變，導致缺血或出血性損傷 。

內皮細胞的激活還導致了血腦屏障的破壞，影響營養物質的轉運和代謝產物的清除，導致神經毒性物質容易通過，從而加重炎症反應。

在炎症作用下，膠質細胞，尤其是小膠質細胞會分泌大量炎性因子和趨化因子。炎性因子和趨化因子參加固有免疫的防禦機制，啟動應答反應，調節中樞神經系統白細胞的募集，有助於組織的損傷和修復。促紅細胞生成素可通過Janus激酶2/轉錄活化因子3和蛋白激酶B/雷帕黴素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）通路介導神經保護作用而減輕膿毒症動物的認知功能缺陷 。米諾環素抑制小膠質細胞的激活能夠減輕腦部氧化應激和炎症損傷且可減輕存活膿毒症大鼠認知功能的損害 。

炎症介質還可直接損傷線粒體膜，改變線粒體跨膜電位，氧化應激可導致呼吸鏈的酶受損，最終導致能量產生減少及自由基過表達，引起氧化應激損傷、胞內鈣異常、促進凋亡和代謝衰竭等多種多樣的後果 。靶作用於線粒體的肽SS-31可以恢復膿毒症時線粒體的損傷，也可以減輕膿毒症後小鼠的認知功能損害 。

炎症反應和活性氧相互發展與促進，共同引起脂質過氧化反應及蛋白質和DNA的氧化損傷，導致細胞損傷甚至壞死，而脂質過氧化反應可觸發細胞膜流動性和通透性改變，最終引起細胞凋亡 。白藜蘆醇降低了海馬區細胞的凋亡，並抑制了NOD樣受體蛋白3/IL-1β軸的活化，降低IL-1β的釋放 ，改善了膿毒症小鼠的空間學習記憶 。

治療

在SAE的治療中，最根本的治療是對原發病的治療，如合適的抗生素、膿腫部位的手術引流、血流動力學支持、終末器官的特異治療等，針對腦病的治療主要是對症治療。被證明有效的治療包括：恢復正常的睡眠覺醒周期、早期活動、鼓勵患者口服液體預防脫水、經常提供線索確定日期和位置以及住院原因，注意視覺和聽覺障礙等。

在處理譫妄時，首先要發現並停用抗膽鹼能、 組胺能和其他精神藥物。也要識別其他可立即更改的風險因素，比如膀胱導管和肢體約束，當治療不需要時及時移除 。

較多的可能用於治療膿毒症（間接治療SAE）的藥物被證實無效，如一氧化氮抑制劑、Toll樣受體4的拮抗劑TAK242、非選擇性誘導型一氧化氮和酶抑制劑、抗腸桿菌科共同抗原抗體、粒細胞集落刺激因子、抗內毒素單克隆抗體、IL-1受體拮抗劑等。

針對SAE病理生理機制的支鏈氨基酸治療、改善大腦血液循環等實驗還處於基礎實驗階段。對於膿毒症和膿毒症休克患者，應按照指南來治療。在治療中起基石作用的抗生素治療在獲得陽性培養結果後應儘早開始；機械通氣和鎮靜藥物應儘早撤離，因為長期機械通氣/鎮靜可增加患者病死率；一項薈萃分析顯示，不論是大劑量還是小劑量的激素使用，對膿毒症患者的治療均未見到益處或害處 。

他汀類藥物對炎症和凝血發揮多重功效，因此成為近幾年治療譫妄的臨床試驗焦點。有研究顯示晚上服用他汀類藥物可降低重症患者在次日譫妄的發生率和C反應蛋白的水平 ，他汀類藥物是否可治療重症患者譫妄的臨床試驗正在進行中。另一項隊列研究發現服用他汀類藥物可以降低SAE的發生率，但停用先前使用的他汀類藥物會增加SAE發生的風險 。

小結與展望

SAE是膿毒症的常見併發症，它的出現與膿毒症患者的病死率增高、遠期認知功能、生活質量密切相關。大量動物實驗和臨床試驗對SAE發病機制進行了不同的研究，並取得了一定的進展，但SAE的發病機制尚未完全清楚。

診斷性研究應著重於SAE的早期標記物，這可使我們在臨床上驗證基礎實驗中對SAE有效的免疫調節劑（促紅細胞生成素、小膠質細胞激活的抑制劑、具有抗炎作用的抗生素），以減少SAE的後遺症。

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