Nature：重磅！中國科學家解析出一種B類G蛋白偶聯受體全長結構，有助開發出新的2型糖尿病藥物

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2型糖尿病病例在不斷增加。當人體微妙的葡萄糖調節受到破壞而導致血糖水平上升（即高血糖症）時，這種複雜的疾病就會產生。隨著時間的推移，這種疾病能夠破壞心臟、血管、眼睛、腎臟和神經。

G蛋白偶聯受體的七跨膜α-螺旋結構，圖片來自Valeryns/Wikipedia。

在一項新的研究中，中國科學院上海藥物研究所研究員吳蓓麗（Beili Wu）教授領導的一個國際團隊研究了葡萄糖調節中的一種至關重要的組分。他們的發現揭示了一種胰高血糖素受體的結構。這種胰高血糖素受體是糖尿病藥物開發的一種高度有希望的靶標。相關研究結果於2017年5月17日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Structure of the full-length glucagon class B G-protein-coupled receptor」。

美國亞利桑那州立大學分子科學學院生物設計研究所研究員Wei Liu說，「這篇論文的最大亮點是我們如今獲得一種B類G蛋白偶聯受體（G Protein-Coupled Receptors，GPCR）的全長結構。」Liu提到這種特殊的細胞表面受體能夠結合信號分子，從而影響血糖調節。這種胰高血糖素受體屬於B類GPCR。

吳教授團隊與來自中國上海科技大學、鄭州大學和復旦大學；美國南加州大學、亞利桑那州立大學、斯克里普斯研究所、GPCR聯盟；荷蘭阿姆斯特丹自由大學；丹麥諾和諾德公司的幾個研究團隊合作解析出這種全長人胰高血糖素受體與一種調節分子（NNC0640）和一種抗原結合抗體片段（mAb1）結合在一起時的詳細分子結構圖。

多功能組分

GPCR是附著在細胞表面上的特定受體。當結合分子或配體到達細胞表面上與GPCR結合時，GPCR就將它們攜帶的重要信息傳遞到細胞內，從而影響細胞行為和調節。

受體-配體結合改變這個受體的構象，並且給細胞的內部發送信息，從而指導細胞功能。製藥公司希望開發出能夠更加精準地和更加高效地結合細胞受體的新藥物，包括將能夠阻止或降低葡萄糖過量產生的糖尿病藥物。

這項研究中分析的這種B類GPCR的詳細分子結構是利用X射線晶體技術解析出的。在這種技術中，X射線照射蛋白晶體，形成一種衍射圖案，然後將這種圖案重新組裝成蛋白晶體樣品的非常詳細的結構圖。這種信息對開發有效的藥物是至關重要的，這是因為這些藥物必須高度特異性地結合這種複雜的靶細胞受體。

在禁食期間，一種特定的配體結合到這種胰高血糖素受體上會促發肝臟釋放葡萄糖，從而使得這種受體成為維持體內正常的葡萄糖水平的一種關鍵性的組分。

B類GPCR對眾多生理過程是至關重要的，而且是2型糖尿病、代謝綜合征、骨質疏鬆症、偏頭痛、抑鬱和焦慮等很多人類疾病的靶標。根據吳教授的說法，「這種胰高血糖素受體結構清晰地提供一種全長B類GPCR的高解析度結構圖，有助我們理解它的不同的結構域如何在分子水平上合作調節這種受體的功能。」

這種胰高血糖素受體由三種關鍵組分組成：一種胞外結構域（ECD），從細胞表面上向外延伸出去；一種跨膜結構域（TMD），附著到細胞膜上；一種莖幹區域，將前面的兩種結構域連接在一起，起著一種旋轉軸的作用。

這項新研究的結果是至關重要的，這是因為這種胰高血糖素受體的所有三個組分對它能夠正確地結合它的靶分子是必不可少的。Liu說，「在此之前，我們已解析出這種受體的分子結構，但是我們去掉它的整個胞外結構域（ECD）。這種ECD是配體結合的一種至關重要的部分。」再者，儘管這種莖幹區僅含有12個氨基酸，但是它在讓這種胰高血糖素受體激活和去激活中起著非常重要的作用。

兩種激素的故事

漸進性糖尿病能夠導致嚴重的健康併發症，包括心臟病、失明、腎功能衰竭和下肢截肢。當前，它是美國的第七大死亡原因。

正確的血糖水平調節依賴於兩種關鍵的激素。當血糖高於正常閾值時，胰腺中的β細胞產生的胰島素起著控制血糖的作用。

但是當血糖降低得過快時，人體也會遭受著更大的健康風險。確實，低血糖或低血糖症能夠是致命性的，這是因為葡萄糖是最為重要的大腦代謝物，也是存活必不可少的。在低血糖症中，另一種被稱作胰高血糖素的激素是由胰腺α細胞產生的。在禁食期間，胰高血糖素抵抗胰島素的作用，促進肝臟產生葡萄糖。胰高血糖素通過激活這種胰高血糖素受體影響靶組織。

在2型糖尿病中，胰島素產生受到破壞，導致血糖水平上升。利用胰島素治療這種疾病因此已成為這種疾病的大多數患者的一種首選療法。但是糖尿病也通過這種胰高血糖素受體調節異常影響胰高血糖素產生，導致葡萄糖過量產生。胰島素缺乏和葡萄糖過量產生是2型糖尿病的典型特徵，因而需要一種多管齊下的方法來治療這種疾病。

利用能夠結合和關閉這種胰高血糖素受體的藥物靶向它早就已被提出，並且在大鼠中的實驗已表明這種方法是合理的。然而，還需開展更多的研究在人體中實現這種成就。如今，隨著這種受體的完整結構已被解析出，製藥公司準備開發更加有效的藥物來特異性地靶向葡萄糖產生，同時避免不想要的副作用。

更好地了解

這項新研究中分析的這種胰高血糖素受體僅是細胞表面受體GPCR超家族的一個成員。GPCR是真核生物中最大的最為多樣化的膜蛋白群體。GPCR能夠檢測到的信號包括光線、肽、脂質、糖類分子和蛋白。

GPCR在人體中發揮著許多功能，而且它們在現代醫學中的作用是巨大的。研究人員估計在所有銷售的藥物中，三分之一到二分之一的藥物通過結合GPCR發揮作用，而且大約4%的人基因組編碼它們。

儘管GPCR結合到許多種信號分子上，但是它們都具有一種相同的結構，這種結構在進化過程中是保守的。動物、植物、真菌和原生動物都依賴GPCR接受來自它們的環境的信息。GPCR激活參與感知、生長、激素反應和眾多其他的重要功能。

這個國際團隊利用一種抗體讓這種胰高血糖素受體的ECD區域保持穩定，使得它更少發生動態變化，更適合形成結晶，並且讓這種受體保持在一種特定的構象，在這種構象中，ECD、TMD和莖幹區域保持一種特定的定位。利用X射線晶體分析法解析出的這種受體的全長結構與早前基於建模研究預測出的這種受體的形狀存在顯著的不同。（這項新研究中使用的這些抗體正在作為可能的配體靶向這種胰高血糖素受體和控制糖尿病。）

Liu說，「如今，我們知道這種ECD如何與這種配體相互作用，因此人們能夠更加定向地開發藥物。」

如今，基於這種胰高血糖素受體的非常詳細的結構圖，許多大型製藥公司（包括諾和諾德公司）正在積極地開發新的糖尿病藥物。

原始出處：Haonan Zhang, Anna Qiao, Dehua Yang et al. Structure of the full-length glucagon class B G-protein-coupled receptor. Nature, Published online 17 May 2017, doi:10.1038/nature22363

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