診斷骨質疏鬆症，請抽血檢測骨代謝標誌物

最新 05-24

中國中醫科學院西苑醫院檢驗科趙立銘

人體骨骼的化學成分是：有機物（約佔三分之一）、礦物質（約佔三分之二）和水。有機物包括骨蛋白、膠原纖維、酶類、硫酸軟骨素等，它們促進骨骼生長、修復骨組織、供給骨營養、連接和支持骨細胞以及參與骨骼的新陳代謝。礦物質以鈣離子含量最多，磷次之，鈣和磷以結晶方式排列成行，使骨骼具有一定的強度和韌性，起到支架的作用。水分是骨組織生長、發育、代謝的介質。人體骨骼的結構與其他結締組織基本相似，也由細胞、纖維和基質構成，骨組織即為骨纖維和相關的骨細胞（成骨細胞、破骨細胞、骨細胞）構成。其中成骨細胞來源於間葉細胞，產生骨的有機成分；成骨細胞不斷礦化形成骨細胞，骨細胞產生骨的無機成份（礦物質）；破骨細胞來源於造血系統，作用於骨吸收。骨細胞與骨細胞間稱骨基質。骨組織的結構呈板層狀，骨細胞散在骨板內或骨板間。

骨質疏鬆症( osteopero sis, OP)，是一種全身骨代謝障礙的疾病。其實質為骨組織結構受損，骨礦成份比例減少從而導致骨脆性增加、骨強度降低、骨折風險增高。骨質疏鬆症早期沒有明顯的癥狀，往往由於疼痛（腰背部常見）或骨折就診時才發現患有骨質疏鬆症，此時骨質疏鬆症已很嚴重。因此，骨質疏鬆症應早發現、早預防、早診斷、早治療。

骨質疏鬆症分原發性、繼發性和特發性骨質疏鬆症。

原發性骨質疏鬆症：隨著年齡的增長而發生的一種退行性病變，佔90% ,又分為Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型: 絕經後婦女由於雌激素水平下降, 骨形成雖快, 但破骨更快,屬高轉換型；Ⅱ型: 老年人骨形成漸趨緩慢，但骨量丟失也緩慢, 屬低轉換型。絕經的婦女大約歷時5～10年以後, 伴著年齡遞增也進入老年性骨質疏鬆症。

繼發性骨質疏鬆症：由其他疾病或藥物等因素所誘發的骨質疏鬆症。如：柯興綜合征、糖尿病、性功能減退、甲狀腺功能亢進、腎性骨病、長期應用腎上腺皮質激素、肝素、抗癲癇藥物以及酒精中毒、風濕病、類風濕病、太空失重狀態等。

特發性骨質疏鬆症：極少見，常伴有遺傳病史。有專家認為女性哺乳和妊娠期所致的骨質疏鬆症也歸此類。

骨組織與全身其他組織和器官一樣，同樣存在著生長、發育、衰老、病損等生命現象。骨轉換的基本過程就是去除舊骨，形成新骨，最後表現為骨的重建。在骨的重建過程中，每天都有一定量的骨組織被吸收，又有相當數量的骨組織合成。

骨吸收就是清除舊骨（溶骨），即在破骨細胞的作用下，將人體骨骼中多餘的、有害的、破損的、被細菌病毒感染的骨組織進行清除。破骨細胞通過分泌多種酶、釋放酸性物質，將硬骨分解成液態，然後被破骨細胞吸收，排出體外。如果不能及時形成新骨填補，就會逐漸形成空洞，發生骨質疏鬆和相關骨病。因此，破骨細胞被稱為人體骨骼的「清潔工」。

骨重建也叫骨形成和骨生長，就是在被清除的骨組織部位重新生長新骨，即把破骨細胞工作清理留下的空洞進行「修補」、「填平」，恢復其原樣，保持骨的健康和生理功能。因此成骨細胞被稱為人體骨骼的「建築工」。

由成骨細胞和破骨細胞參與的骨形成與骨吸收貫穿整個生命始終，兩者應保持動態的平衡，即骨的清除與修補平衡。成骨細胞把破骨細胞清理留下的凹陷和空洞剛好「修補填平」，成骨量等於吸收量，即為骨平衡。若「修補填充」凹陷空洞的成骨量少於吸收量，為負平衡。隨著年齡的不斷增長，老化、衰退的舊骨組織被破骨細胞吸收清除的速度越來越快，新的空洞形成更多更大,這便發生骨質疏鬆、關節炎等退行性骨病。若「修補填充」凹陷空洞的成骨量多於吸收量，為正平衡，這一現象只出現於青少年生長期。完成一個骨重建過程，一般需要3個月左右，老年人相對長些則需要4個月左右。

在轉換過程中產生的代謝物即骨代謝標誌物也稱為骨轉換標誌物，標誌物分為兩類：直接標誌物和間接標誌物。

直接標誌物：

1．形成標誌物：代表成骨細胞活動及骨形成時的代謝產物如：骨鈣素、Ⅰ型膠原蛋白等。

2．吸收標誌物：代表破骨細胞活動及骨吸收時的代謝產物，尤其是骨基質的降解產物如：β膠原降解產物等。

間接標誌物：

一些激素、細胞、體液因子等物質（如：PTH、降鈣素、Vit-D），影響骨的重建過程，通過促進或抑製成骨細胞和破骨細胞的發育來提高或抑制其活性對骨轉換起加速或抑制作用。

人在不同的年齡階段或疾病狀態，血液中骨代謝標誌物的水平會發生不同程度的變化。通過檢測血液中骨代謝標誌物濃度能夠間接反映:骨代謝變化速率、破骨和成骨細胞功能、骨轉換的頻率和速率。

骨代謝標誌物6項包括：N-MID、P1NP、β-CTX、PTH、CT和Vit D；即：骨鈣素、總I型膠原氨基端延長肽、β膠原降解產物、甲狀旁腺素、降鈣素和25-羥基維生素D3、。目前除β膠原降解產物（β-CTX）為自費項目，其他5項全部納入醫保。

1．人N中段骨鈣素（N-MID）

骨鈣素是骨骼中含量最大的非膠原蛋白，是反映成骨細胞活性最為敏感、特異的指標。它由成骨細胞合成後，一部分被吸收進入骨基質，另一部分被釋放進入外周血。完整的骨鈣素在血中極不穩定，羧基端43-44間氨基酸被蛋白酶水解，裂解下來的N-MID在血液中穩定存在。N-MID在血清（血漿）中的含量與骨轉換率有關，並隨年齡的變化以及骨更新率的變化而不同。骨更新率越快，骨鈣素值越高，反之降低。通過血清中N-MID的測定可以了解成骨細胞的活動狀態。是診斷骨質疏鬆綜合征、佝僂病、代謝性骨病、甲狀腺功能亢進或減退症等疾病的參考指標，也可作為老年骨代謝的重要指標之一。

有研究表明：原發性骨質疏鬆症患者的N-MID水平,其中女性患者(年齡42～ 84歲)N-MID水平增高，這主要與雌激素不足有關；男性患者(年齡54～88歲)N-MID水平增高主要與年齡變化有關。絕經後骨質疏鬆症是高轉換型的，所以骨鈣素明顯升高；老年性骨質疏鬆症是低轉換型的，因而骨鈣素升高不明顯。故可根據骨鈣素的變化幅度鑒別骨質疏鬆是高轉換型的還是低轉換型的。另外, 監測N-MID濃度的高低，可用於評價絕經後骨質疏鬆患者對抗骨吸收藥物治療的反應。研究顯示, 絕經後骨質疏鬆的婦女予以激素補充後N-MID濃度明顯降低, 而且早期N-MID濃度的下降提示後期骨密度(BMD)將增加。

甲亢患者可常伴有代謝性骨病，甲狀腺激素能促進骨細胞合成骨基質蛋白,加速骨轉換，N-MID水平與正常人相比明顯升高。

糖尿病患者可因胰島素分泌不足及內分泌混亂而引致鈣磷吸收障礙, 繼而可刺激甲狀旁腺素( PTH)分泌,PTH作用於骨,使骨的更新率和轉換率增高。

腎性骨病又稱腎性骨營養不良(或稱尿毒症性骨病) ,是慢性腎衰常見的併發症,有報道稱尿毒症患者幾乎100% 存在不同程度骨骼損害。慢性腎衰、腎實質破壞、腎單位減少使1,25( O H) 2 D3 的生成及活性下降,致使鈣、磷代謝異常,發生高血磷、低血鈣和繼發性甲狀旁腺機能亢進,甲狀旁腺素（ PTH）水平增高可刺激破骨細胞與成骨細胞的產生、分化和成熟,使兩者活性增強,從而使骨重建過程的吸收和形成兩種功能均亢進,造成骨的高轉換性損害。

目前血清（血漿）中骨鈣素（N-MID）已被視為骨形成標誌物，適用於抗骨重吸收治療（如骨質疏鬆症和高鈣血症）的療效評估。

2．總I型膠原氨基端延長肽（TP1NP）

骨基質為骨組織的結構基礎，其化學成分包括有機成分和無機成分。有機成分包括大量的骨膠纖維，骨膠纖維佔有機質的90%，主要由Ⅰ型膠原蛋白組成。成骨細胞先合成Ⅰ型前膠原繼而再形成I型膠原。Ⅰ型前膠原在其氨基端（N）和羧基端（C）存在延伸肽鏈，這些延伸肽鏈（前肽）在前膠原轉化為膠原的過程中將被特異性的蛋白酶切割，當成熟的膠原形成後便沉積在骨基質中。P1NP是氨基端延長肽，為三聚體形式，進入血液後很快會在熱降解作用下成為單體，我們檢測的是血液中所有的P1NP形式，因此稱為總I型膠原氨基端延長肽（TP1NP）。

檢測TP1NP可直接反映成骨細胞合成骨膠原的速率，也是一項骨形成標誌物，可監測成骨細胞活力和骨形成情況，對骨病患者醫治的療效評估很有價值。

3．β膠原降解產物（β-CTx）

I型膠原在骨中合成的同時也被分解成碎片釋放入血，重要的 I型膠原分解片段是C端肽鏈(CTx)，在骨成熟過程中，CTx的α-天冬氨酸轉變成β型（β-CTx），所以CTx又稱β-Crosslaps，當破骨細胞活性增強時骨膠原溶解釋放I型膠原蛋白，再分解為CTx和NTx，此時均可在血中、尿中檢測到。CTx是作為骨吸收的指標，可了解骨轉換的程度。對於監測骨質疏鬆症或其他骨病的抗吸收治療有重要作用。

4．甲狀旁腺素（PTH）

甲狀旁腺細胞合成和分泌的一種多肽活性物質，是體內調節血鈣、血磷水平的重要激素，它的分泌受血鈣濃度的直接控制。具有加強溶骨作用，動員鈣進入血液，並加強腎小管對鈣的重吸收，使血鈣升高，使體液內鈣離子濃度保持恆定的作用。PTH增高常見於：甲狀旁腺瘤、單純性甲狀腺腫病人、甲旁亢患者；老年骨質疏鬆症PTH可增高。主要用於高鈣血症和低鈣血症的鑒別診斷。

5．降鈣素（CT）

降鈣素是甲狀腺的濾泡旁細胞(明亮細胞或C細胞)產生和分泌，主要生理功能是降低血鈣、增加骨鈣水平、拮抗甲狀旁腺素的作用，能抑制破骨細胞，減少骨骼中的鈣離子流失到血液中，是骨吸收作用的抑制劑，防止鈣應激狀態（如妊娠、哺乳、生長）時的骨丟失。雌激素能使CT分泌增加，CT分泌減少是絕經後婦女骨質疏鬆的重要原因。

現代研究表明，使用降鈣素治療骨質疏鬆症、畸形性骨炎（Paget骨炎病），不僅能提高骨的密度，還能改善骨的質量。老年人通過補充降鈣素，可以防止「鈣搬家」，預防骨質疏鬆，治療因骨質疏鬆引起的腰背酸痛、身高變矮、駝背等。定期檢測降鈣素（CT）有助於療效評價及指導臨床用藥。

6．25-羥基維生素D3（Vit-D3）

外源性（少部分）來源於富含維生素D2動物性食物，如：魚、蛋、乳類等。內源性（大部分佔90%）自身合成，皮膚微血管中的7-脫氫膽固醇經日光照射可轉變為維生素D2。食物中的維生素D2在膽汁的協助下,在小腸內形成乳糜微粒被吸收後進入血液，與內源性維生素D2一起經血漿中維生素D結合蛋白轉運至肝臟。在肝內經25-羥化酶的催化作用下氧化成為25-羥基維生素D（大部分為維生素D3），此時,雖已具有抗佝僂病活性,但作用不強,再被轉運至腎臟後,經1-羥化酶的催化下,進一步被氧化成具有較強抗佝僂病活性的1,25-(OH)2維生素D，最後經血循環輸送到相關靶器官而發揮其生理作用。

現已知對人體較為重要的是維生素D2（麥角鈣化醇，只能從強化食品或食品補充劑中獲取）和維生素D3（膽鈣化醇）。25-羥基維生素D3是人體內維生素D的主要儲存形式，應是在血中被檢測的代謝物。維生素D是一種激素源，而不是維生素，為類固醇衍生物，脂溶性。所以肥胖的人易維生素D缺乏，患有骨質疏鬆症。

維生素D的生理功能是：

1)調節體內鈣磷代謝，維持血磷和血鈣濃度；

2)促進生長和骨骼鈣化，促進牙齒健全；

3)促進骨形成，刺激骨吸收，促進鈣鹽沉著；

4)減少多種骨疾病的發生風險；

5)降低多種慢性疾病患病率，減少多種癌症風險。

檢測血液中25-羥基維生素D3，可以：

權威、詳細而精確的監測體內維生素D的狀態，以便決定飲食或綜合補充，並幫助判斷如何進行補鈣。

用於特定的代謝紊亂診斷（骨軟化、佝僂病、肌肉病、維生素D過量、中毒等）。

用於各種病變群的病理生理學的探究和危險評估（如骨質疏鬆症、跌倒、骨折等）。

服用維生素D的患者，必須定時進行維生素D水平監測，以隨時調整用藥，避免維生素D中毒。