阿斯利康AZD9291的副作用致急性間質性肺疾病一例

最新 05-25

AZD9291是由阿斯利康研發的唯一被批准用於治療EGFR T790M 突變陽性轉移性NSCLC的藥物，於2015年11月獲FDA加速批准，並於2017年3月通過CFDA審批，中文名字定為"泰瑞沙"，是一種口服、高效、不可逆轉的第三代EGFR抑制劑。儘管泰瑞沙已上市，但是在臨床試驗中會有3.3%的患者出現間質性肺疾病（ILD）的副作用，一旦確診為ILD，則永久停止給葯。下面我們來看一例發表在Chinese Medical Journal上關於AZD9291致急性間質性肺疾病的報道。

患者背景：

一名32歲的中國男性患者因出現持續一周的咳嗽和呼吸困難癥狀，被送往醫院接受治療。他是一名具有3年治療史的轉移性肺腺癌患者。

在2012年10月，患者主訴咳嗽、氣短，CAT掃描顯示左肺肺門腫塊和右肺多發小模糊影。對鎖骨上淋巴結進行穿刺活檢，經放射科，病理科診斷，確定肺腺癌為IV期（T3N3M1a）。一線採用順鉑聯合培美曲塞進行化療，並達到部分緩解。經過6周期的兩葯聯合化療後，使用培美曲塞維持治療。

2014年1月，PET-CT顯示右肺有疾病進展和骨轉移發生。對右肺結節進行細針穿刺活檢，基因測序結果顯示EGRF 19外顯子缺失，口服厄洛替尼後兩肺病變縮小，在厄洛替尼治療1個月後實現良好的PR。這一結果保持9.5個月，直到經CAT掃描和FNA證實患者出現疾病進展和肝轉移。使用多西紫杉醇和貝伐單抗進行三線治療，達到PR。

經過4個月的治療後，CAT掃描顯示兩肺出現疾病進展並且患者癥狀變得嚴重。對右肺病變組織進行FNA和基因檢測，結果顯示EGFR T790M突變，19號外顯子缺失，TP53突變。此後每天口服80mg AZD9291。患者表現良好，CAT掃描顯示在1個月隨訪期達到PR，病變在5.5個月治療的最後一次隨訪中持續緩解。

患者在AZD9291治療4.5個月時就出現輕度咳嗽和呼吸短促，體檢無異常。胸部聽診沒有發聲或喘息。氧飽和度為98％，血液檢測結果均在正常範圍內。CAT掃描顯示兩肺的間質性肺纖維化和右上肺明顯的毛玻璃樣模糊（如下圖）。經過病理學家、放射科醫師和腫瘤科醫師仔細檢查病人的病史和CAT掃描結果，藥物誘發的急性ILD得到了證實。

a. AZD9291治療後4.5個月，右上肺間質纖維化

b. AZD9291劑量減少和地塞米松治療後1個月

因為AZD9291是這名患者的4線治療，停止服用以避免ILD惡化對他來說是相當危險的。緊急治療計劃立即開始，劑量減至每隔一天80mg，並配合低劑量持續吸氧和高劑量皮質類固醇輸注（10mg地塞米松/天，共10天）。患者的癥狀得到改善，右肺毛玻璃樣模糊明顯減弱，CAT掃描顯示兩肺均在1個月隨訪期更清晰（如上圖b）。

AZD9291是一種口服，強效，不可逆的第三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI），抑制激酶活性。體外和體內研究表明，對具有EGFR敏感突變或T790M抗性突變的肺癌細胞具有強烈的抑制作用，但與第一代EGFR抑制劑吉非替尼或厄洛替尼相比，AZD9291對野生型EGFR患者活性較低。在第一代TKI複發或轉移性患者中，其總體反應率（ORR）約為50％，EGFR T790M突變陽性或陰性患者中，分別具有60％ORR和PFS 9.6個月或21％ORR和PFS 2.8個月。

在EGFR-TKI治療期間，ILD是一種罕見的併發症，大約1-3％的患者將獲得這種治療。TKI誘導的ILD的機制不是很清楚，TKI中斷II型肺泡細胞和肺泡壁修復可能起重要作用。

TKI誘導的ILD治療沒有標準準則; 目前的管理包括吸氧，停葯和高劑量，延長皮質類固醇或免疫抑制作用。大劑量N-乙醯半胱氨酸緩解大鼠肺纖維化，但需要進一步研究。患者已接受多線治療，使用第三代EGFR-TKI是維持患者生存的最可靠方法。我們根據其半衰期和代謝特徵減少50％藥量，維持有效的血葯濃度，並最大限度地減少其副作用。

如果不及時干預，藥物誘導的ILD是一種嚴重甚至致命的併發症。早期診斷和早期干預這種併發症在TKI治療晚期非小細胞肺癌患者中是至關重要的。減少AZD9291的劑量和積極進行皮質類固醇治療對於需要第3代TKI維持疾病緩解的患者來說，可能是有希望的治療選擇。臨床醫生必須謹慎權衡導致ILD的靶向治療的益處和風險，以提供最佳治療和良好的預後。

來源：製藥在線

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