2017ASCO重要研究結果薈萃-早期肺癌篇

編譯：哈爾濱醫科大學附屬第二醫院

來源：腫瘤資訊

Abstract 8500：吉非替尼（G）對比長春瑞濱+順鉑（VP）輔助治療II~IIIA期（N1-N2）EGFR敏感突變型非小細胞肺癌(ADJUVANT研究)：一項隨機、III期臨床試驗(CTONG 1104)

第一作者：吳一龍，廣東省肺癌研究所，廣東省醫學科學院，廣州，中國

方法：完全切除的II~IIIA期（N1-N2）EGFR活化突變的NSCLC患者隨機分為兩組，1:1接受吉非替尼（250mg每日一次），24個月；或長春瑞濱（25 mg/m2 ，d1，d8天）聯合順鉑（75 mg/ m2 d1），每3周為1周期，共4個周期。分層因素包括淋巴結狀態（pN1/N2）和EGFR突變狀態。主要研究終點為意向性人群的無病生存期（DFS）。

結果：222例患者隨機分配入組（自2011年9月19日至2014年4月24日）。兩組基線特徵均衡。到數據截止時，G組的中位治療時間為21.9個月，VP組中位治療周期為4個周期。中位隨訪時間為36.5個月（範圍：0.1到62.8）。G組患者中位DFS顯著更長（28.7個月；95%CI，24.9-32.5）對比VP組（18.0個月，95% CI，13.6-22.3；危險比0.60；95% CI 0.42-0.87；P = 0.005）。G組的3年DFS顯著優於VP組（34% vs. 27%；P = 0.013）。達到生存終點76例（34.2%）。G組患者中進行亞組分析，淋巴結狀態（pN1/N2期）與DFS顯著相關（P

Abstract 8501：早期非小細胞肺癌立體定向放療後局部進展患者的挽救指南

背景：在接受立體定向射頻消融治療的早期非小細胞肺癌（NSCLC）患者中，至少有1/7的患者可能發生局部複發。雖然SABR是醫學上不可手術患者的標準治療方案，但對於這部分本有可能被治癒，卻發生局部複發患者的管理和治療結局知之甚少。

方法：這是第一個最大樣本量的研究，總結SABR治療後局部進展患者的長期生存結果。2004 - 2014年，我們研究中心共772例臨床I-II期 NSCLC患者接受了SABR治療（50Gy／4f或70Gy／10f）。對出現孤立性局部複發（LR，n = 34），區域複發（RR，n = 41）以及無複發（NR，n = 569）的患者進行比較。

結果：SABR治療後後至出現LR或RR的中位時間為14個月。79.4%的LR患者和92.7%的RR患者接受了挽救治療。基於多學科綜合討論確立挽救治療方案（圖1），挽救治療方案包括：手術（20％LR，2％RR）、再照射（24％LR，17％RR）、射頻消融（15％LR）、化療（15％LR，26％RR）和放化療（6％LR，44％RR）。LR組患者的5年OS率為37.1％，RR組為39.1％。接受挽救治療的LR和RR患者相比未接受治療的患者， 5年OS率顯著更高（LR為45.2％、RR為42.9％，未接受挽救治療的為0％; P= 0.009）。接受挽救治療的LR或RR患者對比NR患者，5年OS無顯著差異（NR為53.5％，p = 0.466）。LR和RR組患者的5年肺癌特異性生存率分別為51%和55%。LR和RR患者的DM發生率分別為20.5%和29.3%，中位的出現時間8.4-10.3個月。進行挽救治療的患者均未出現5級毒性。

結論：SABR後局部或區域複發患者接受挽救治療後預後較好，接受挽救治療的局部進展患者與NR患者相比，5年 OS率無顯著差異。該研究中，對SABR治療後LR或RR的患者，我們採用多學科綜合討論，制定最優治療方案。該研究的臨床策略，可以指導胸部腫瘤專家對SABR後局部-區域複發的患者進行管理。（史騰飛/信濤）

Abstract 8502：根治性治療後III期非小細胞肺癌（NSCLC），預防性顱腦照射（PCI）對比觀察：隨機III期NVALT11研究。

背景：根治性治療後的III期NSCLC患者，腦轉移是最常見的進展部位之一。 對於這部分患者，進行PCI的價值未知。本研究旨在評估PCI能否降低有癥狀腦轉移（sBM）的發生率。

方法：同步或序貫放化療±手術後的III期NSCLC患者，隨機分配至觀察組或PCI組。PCI劑量由臨床醫師制定（36 Gy /18F，30Gy / 12F，30Gy / 10F）。患者在進行隨機分組前先行登記，放化療後進展的患者未參加隨機分組。研究對患者是否出現sBM(定義為顱內壓升高、頭痛、噁心、嘔吐、認知障礙、情感障礙，癲癇發作，局灶性神經癥狀和MRI / CT確認腦轉移)、副作用、生存情況、生活質量(QLQ-C30, EuroQol 5D)等指標進行隨訪觀察。 研究的主要終點為出現sBM的患者比例。樣本量評估，隨機300例患者，該研究有90％的檢測效能，24個月時PCI組sBM的發生率降低17％。

結果：2009年至2015年，註冊195例患者，175例患者參與隨機分組，87例接受PCI治療，88例在觀察組。 在2013年時，由於研究入組速度較慢，修改研究方案，隨機患者數目減少為175例。 在75例患者達到事件終點時，該研究有80%的效能，來檢測HR=0.52，檢驗水準α=0.05。隨機後，PCI組1例患者退出研究。入組患者特徵：男性（n = 114；66％）; 腺癌/鱗癌/其他分別為72例（41％），62例（36％）和40例（23％）; PS評分 0/1/2 分別為66例（38％），99例（57％）和9例（5％）; IIIA 和IIIB 期患者分子93例（53％）和80例（46％），1例（1％）患者分期未知。中位隨訪時間48.5月（95％CI，39-54）。在PCI組中，發生sBM的比例為4/86（4.6％），對照組為25/88（28.4％）兩組有顯著差異（p

結論：PCI顯著降低了sBM的發生率，卻未影響患者的OS。 PCI降低了患者3個月的生活質量，但對之後的生活質量沒有影響。（呂艷菊/信濤）

Abstract 8503：Nivolumab（nivo）±Ipilimumab（ipi）治療晚期小細胞肺癌：來自CheckMate032研究隨機擴增隊列的首次報告

背景：晚期小細胞肺癌在接受一線鉑類為基礎的化療後預後差，且後續治療方案有限。CheckMate032是一項I/II期試驗，評估Nivo±Ipi聯合方案治療包括晚期SCLC在內的多種實體腫瘤。既往已經彙報了Nivo±Ipi聯合方案在早期治療隊列中較好的耐受性和療效（Antonia，LancetOncol 2016），這也促使我們對這一隊列進行長期隨訪，並在晚期SCLC中進行隨機擴增隊列研究進一步評估Nivo±Ipi聯合方案的療效。

方法：在初始治療隊列中，入組了鉑類為基礎化療後進展的晚期SCLC患者，被分配至nivo組（3 mg/kg Q2W; n = 98）或nivo 1+ipi 3組 (1 mg/kg和3 mg/kg Q3W x 4後，nivo 3 Q2W維持; n = 61)，評估隨訪至18個月後的安全性及療效。在後續的SCLC擴增隊列中，患者以3：2隨機分到nivo組或nivo 1+ipi 3組，分層因素為之前的治療線數。主要研究終點為客觀反應率（ORR）。

結果：nivo組和nivo 1+ ipi 3組的非隨機初始試驗更新的療效及安全性結果數據見下表。無論患者有無PD-L1表達或對鉑類的敏感性如何，均可以觀察到持久的療效；安全性與既往Nivo±Ipi聯合方案的研究結果一致。在擴展隊列中，247名例患者隨機分配至nivo組和nivo 1+ ipi 3組。將在本次大會上首次報告這項擴展研究的療效和安全性數據以及亞組分析的結果。

Abstract 8504：PD-L1抑制劑（pembro）用於廣泛期小細胞肺癌維持治療的Ⅱ期臨床研究

背景：廣泛期小細胞肺癌接受初始化療後的中位PFS和OS分別為2個月和7個月（Ready N，J Clin Oncol 2015）。我們在4-6周期鉑類聯合依託泊苷後治療後，有效或疾病穩定的小細胞肺癌患者中，評估PD-1抑制劑（pembro）維持治療的療效。

方法：患者需要在完成化療後八周內開始pembro治療，在治療前三周內進行影像學評估。允許患者接受預防性腦照射。患者接受pembro治療，200mg， 靜脈滴注，每3周一次，最長使用時間為2年。初始治療6周期內，每2個周期進行一次評價療效，之後由研究者根據患者情況決定療效評價時間。主要研究終點為PFS。同時還根據標準根據免疫相關療效評價標準評估PFS（irPFS）和患者OS。採用DAKO22C3抗體來檢驗腫瘤組織的PD-L1表達情況，任何水平的表達均認為PD-L1表達陽性。分別在pembro第1、2、3周期治療前採集外周血，進行循環腫瘤細胞檢測。

結果：入組45例患者，55%為男性，22%有腦轉移。中位年齡66歲。化療結束至開始Pembro治療的中位時間為5周，pembro中位使用周期為4個周期（1-20 cycles）。研究入組患者中35例有可評價病灶。Pembro治療的疾病控制率為42%（1例CR，3例PR，15例SD）。中位隨訪時間為6個月，中位PFS為1.4個月（90%CI-1.3-4.0），irPFS為4.7個月（90%CI-1.8-6.7）。中位OS為9.2個月（90%CI-6.1-15.2）。11例患者仍然在接受治療（3-20周期）。pembro治療前CTC的中位數目為1個（0-256，n=37人）。在調整了腦轉移，性別，年齡因素後，基線時CTC的數目每增加1個，患者的PFS更差（p=0.052）。35例可評估PD-L1水平，其中1例為陽性。Pembro常見的不良反應為乏力，噁心、咳嗽和呼吸困難。1例出現了房室傳導阻滯，1例出現了Ⅰ型糖尿病。

結論：Pembro維持治療沒有改善患者的PFS，但延長了OS，提示部分SCLC患者能夠從pembro維持治療中獲益。進一步探尋生物標記物，篩選出最優可能從pembro維持治療中獲益的患者是值得研究。臨床試驗信息：NCTO2359019 （信濤/滕沖）

Abstract 8505：順鉑+依託泊苷聯合維利帕尼或安慰劑治療廣泛期小細胞肺癌的隨機試驗：ECOG-ACRIN 2511研究

背景：維利帕尼是一種聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）的強效抑制劑，臨床前研究顯示其能夠增加小細胞肺癌（SCLC）的化療療效。我們評估了維利帕尼（V）聯合順鉑/依託泊苷（CE）化療一線治療廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）的療效。

方法：廣泛期小細胞肺癌患者按性別與血清、LDH水平分層，隨機接受4個周期CE 3周化療（75g/m2和100mg/m2）聯合維利帕尼（100mg bid d1-7）或安慰劑（P）治療。主要研究終點為無進展生存期（PFS）；次要研究終點包括總生存（OS）。單側檢驗水平為0.1，該研究有88%的效能能檢測出PFS風險比下降37.5%。

結果：來自美國33個試點的128例合格患者入組。患者的中位年齡為66歲，男性佔52%，PS評分0/1（29%/71%）。預估的中位PFS分別為6.1個月vs. 5.5個月[未分層 HR: 0.75; 單側p = 0.06]，預示CE+V更好。CE+V與CE+P的中位總生存分別為10.3個月和8.9個月，[分層HR: 0.83 (80% CI 0.64-1.07); 單側 p = 0.17]。PFS的分層分析有重要的治療意義：高LDH的男性患者可從聯合方案中獲益[PFS的HR=0.34 (80% CI: 0.22-0.51)]；而不在此分層的患者，PFS的 HR = 0.81 (80% CI: 0.60-1.09)。最佳的客觀緩解率為71.9% vs. 65.6%(雙側p = 0.57)。發生率>5%的3級或以上不良反應總結見下表。現計劃對腫瘤標本進行預測性生物標誌物分析。

Abstract 8506：LUME-Meso研究的總生存（OS）結果報道：尼達尼布（N）+培美曲塞/順鉑（PEM/CIS）對比安慰劑（P）+ PEM/CIS用於惡性胸膜間皮瘤（MPM）的首初化療

方法：研究入組不可切除的MPM（ECOG PS 0-1），根據組織學類型（上皮樣/雙相）分層，隨機1：1分配接受≤6個周期PEM（500 mg/m2）/ CIS（75mg/m2）第1天+ N或P（200mg bid，第2-21天）治療，然後接受N或P單葯維持治療，直至進展或出現毒性反應。主要終點是PFS。根據預定的設定，分析OS和更新的PFS。

結果：87例患者隨機分配（N = 44，P = 43）。N治療相對P治療有OS獲益（HR = 0.77;95％CI 0.46-1.29; P = 0.319; OS事件數為62 [71％]）。上皮樣患者獲益更多（HR = 0.70; 95％CI 0.40-1.21; p = 0.197），中位OS延長5.4個月（N 組，mOS [95％CI]：20.6 [16.2-28.8] vs P 組，mOS [95％CI]：15.2[12.2-23.6] ）。更新的PFS結果為HR = 0.54; 95％CI 0.33-0.87;p = 0.010；結果也顯示上皮樣患者的獲益更多（HR = 0.49; 95％CI0.30-0.82; p = 0.006），mPFS延長為4.0個月（N組，mPFS [95％CI]：9.7[7.2-12.4]；P組，mPFS [95％CI]：5.7 [5.5-7.0] ）。N治療組還觀察到患者最大肺活量，客觀反應率和反應持續時間的改善。藥物相關的不良事件（AE）發生率，N組和P組分別為97.7％和97.6％。觀察到的≥3級的AEs包括中性粒細胞減少（27.3％vs 4.9％），ALT升高（11.4％ vs 0），GGT升高（6.8％ vs 0），腹瀉（6.8％vs 0）。因不良事件導致治療停止的患者，N組和P組分別有3例（6.8％）和7例（17.1％）。

Abstract 8507：二線或三線nivolumab（Nivo）對比nivo+ipilimumab（Ipi）治療惡性胸膜間皮瘤（MPM）：IFCT-1501 MAPS2隨機II期研究的結果報道

研究結果將在2017-6-5公布

Abstract 8508： nivolumab用於早期、可切除的非小細胞肺癌的新輔助治療

背景：抗PD-1治療用於未經選擇的轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)， 約20%的患者可產生客觀持久的療效。然而, PD-1抑制劑用於可切除的非小細胞肺癌的療效尚不清楚。這是第一項評估Nivo用於新輔助治療的研究。該試驗可以探索PD-1抑制劑的作用機制以及免疫相關的結果。

方法：IB–IIIA期的NSCLC患者在手術前4周，接受2個療程的nivolumab治療，3mg/kg。研究的主要終點為20例可手術切除NSCLC患者的安全性。採用客觀病理反應標準來探索治療療效。同時在治療前後腫瘤組織和外周血中，進行了關於腫瘤免疫微環境、腫瘤突變、預測的新抗原負荷和T細胞受體(TCR)克隆性變化等分析。

結果：22例患者接受治療。Nivo的耐受性良好，無患者出現手術延遲。1例病人在手術前沒有進展或中毒的情況下退出本研究。在21例擬進行手術切除的患者中，1例患者不可切除。 9/21 (43%, 95% CI 24-63%) 有顯著的病理緩解 ( 切除標本中存活的腫瘤細胞比例小於10% )。術後中位隨訪9個月, 18 例(86%)患者 仍然存活無複發。對治療前的腫瘤組織進行外顯子測序，提示腫瘤突變和預測的新抗原負荷均與病理緩解相關。治療前後的組織標本免疫組化檢測，在有反應的組織中出現大量PD-1+CD8+ T細胞。TCR測序表明治療後外圍血中擴大的T細胞克隆與腫瘤組織中檢測到的T細胞克隆是相匹配的。

結論：在可切除的非小細胞肺癌患者中應用nivo新輔助治療並不會延遲手術。觀察到的顯著的病理緩解率非常鼓舞人心，可與新輔助鉑類為基礎的化療療效相當。基因分析的結果提示更高的基因突變和新抗原負荷預示著更高的病理緩解。免疫學分析提示，檢測nivo治療後外周血中瘤內的T細胞克隆，可能為進一步預測患者對抗PD-1治療有無反應提供線索。（信濤/胡煜）

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參考文獻

責任編輯：腫瘤資訊-宋小編

19個腫瘤相關臨床試驗招募患者

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