Science：偉大革命開始！幹細胞開創療法重建受傷骨骼！

近日，美國希德斯-西奈（Cedars-Sinai）醫療中心的研究人員通過創新技術成功地修復了實驗動物的嚴重肢體骨折，幫助這些骨骼組織無法自愈的動物重新長出了自己的骨骼組織。

David Kulber醫生

開創性療法引起「骨科革命」

戰爭、車禍或是骨密度較低的老年人跌倒造成的骨折，都可能會因損傷程度過於嚴重而導致骨骼無法完全癒合甚至導致終身殘疾。一直以來，人們不斷尋找能夠治癒骨折的方法。

現在，探索終於有了突破，研究人員們結合超聲波、幹細胞和基因治療等技術使骨骼損傷得以修復再生。儘管這項技術目前只在動物身上進行過試驗，但鑒於其在試驗中的完美表現和出色的治癒效果，讓這項技術在即將到來的人體臨床試驗中的表現備受期待。

「這項新研究具有重大的臨床意義，」 洛杉磯希德斯西奈醫學中心整形外科主任David Kulber對其做出很高的評價。「這項能夠激活骨骼生長的技術非常值得關注。」

同樣值得關注的是，每年僅美國就有約10萬人因骨骼缺損或骨骼斷裂導致的永久性骨損傷而備受折磨。遇到這種情況，醫生通常會為患者進行植骨手術，將另一塊骨組織移植到骨折的空隙中間。

理想狀態下，移植用的骨組織來源於病人自體——常取用髂骨的一部分，而取骨手術又相當於一次嚴重創傷，往往令患者「雪上加霜」。因此，骨科醫生轉向從屍體中獲得用於植骨術的骨骼。然而，從屍體上取骨後的滅菌步驟又破壞了許多促進骨骼生長的關鍵蛋白及其他信號分子，大大降低了植骨後骨折完全癒合的幾率。

因此，研究人員一直希望能夠通過使骨骼再生的方式來代替植骨。他們首先嘗試將一種「天然支架」蛋白——膠原蛋白，填充至骨折兩端之間的縫隙中。膠原蛋白將會誘導人體中分化成骨骼的幹細胞——間充質幹細胞遷移至骨折縫隙間，進行下一步分化。但事實上，間充質幹細胞並非特異性分化為骨細胞，它作為一種多能幹細胞，同樣可能分化形成脂肪組織或瘢痕組織。

想移植，卻沒有足夠的健康骨骼

多年以來，研究人員致力於探索將間充質幹細胞定向誘導分化為骨細胞的方法。為此他們嘗試將間充質幹細胞暴露於不同類型的骨形態發生蛋白（bone morphogenetic proteins， BMPs），即一類誘導間充質幹細胞分化為骨組織的生長因子。間充質幹細胞需要在BMPs中暴露約一周時間才能夠完成分化過程，而定點注射至骨折部位的BMPs卻只有幾小時的有效時間，一次注射遠遠無法做到刺激骨組織再生。

為構建出長效作用的BMPs，由希德斯西奈醫學中心再生醫學專家Dan Gazit率領的研究團隊及其他課題組嘗試利用病毒將BMP基因導入間充質幹細胞中，使其自身持續表達BMPs，並刺激其分化。然而這一嘗試並未收穫令人滿意的結果。

最近幾年，Gazit團隊研發出了可代替病毒將基因導入間充質幹細胞的新策略：首先，他們在骨折處填充滿膠原蛋白並等待幹細胞遷移浸潤；幾周後，他們將大量目標基因片段與由氣體填充、脂分子包裹的微型囊泡混合，注射至骨折處；隨後，他們還需要在創傷處及周圍施加超聲波——就像產科醫生檢查胎兒一樣。超聲波能夠使注射的微囊泡爆裂，衝擊使附近幹細胞的胞膜上短暫產生納米級尺寸的洞，使基因能夠順利進入細胞內。

2014年，Gazit團隊報道了他們在動物骨折樣本中採取這種方法成功導入了無治療作用的報告基因。然而當他們用同樣方法導入兩種不同亞型BMPs——BMP－2和BMP－7基因後，他們發現骨骼的確再生了，但並不夠使骨折癒合。

幹細胞療法提供替代方案

Gazit團隊在通過手術將BMP－6基因插入到所構建的1厘米縫隙的腿骨缺損樣本中之後，得到了令人欣慰的結果：治療八周後，他們發現全部的治療組動物骨縫隙都不復存在，骨折完全癒合。

事實證明，這項當前備受推崇的新治療方法，與過去自體骨移植有著同樣好的治療效果。這一成果發表在了5月17日的《科學－轉化醫學》（Science Translational Medicine）上。

「這一研究結果說明我們非常需要繼續發展利用幹細胞再生骨組織治療骨折，」德克薩斯大學健康科學中心骨科研究員Johnny Huard說道。「然而，這項研究中使用的豬樣本年齡全部不足一年。年輕的動物和人類比老年擁有更多的間充質幹細胞，並且老年人骨折的損傷程度往往遠大於年輕人。」 因此，Huard建議在嘗試治癒人類骨折之前，仍需要觀察此方法用於老年動物骨折樣本中是否同樣有效。

來源|Science&醫脈通

編譯|口腔幹細胞百科

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