科學家揭示基因型保守的結核分枝桿菌表型差異的遺傳基礎

結核病已連續兩年超過 HIV 成為全球第一大傳染病。據 WHO 結核年報報道，2015 年全球新增結核病例 1040 萬，死亡 180 萬。另外，目前全球約有三分之一人口 (約 20 億) 為結核菌攜帶者，感染者中約 1 /10 的人最終會發展為活動性結核。結核分枝桿菌複合群（MTBC）是引髮結核病的元兇，其成員在基因組序列上極為保守，一致性超過 99%，但是不同譜系的菌株在毒力、宿主適應性等方面存在較大表型差異，這可能是 MTBC 菌株與不同的宿主之間長期共進化的結果。長期的地理隔離導致了基因型隔離與遺傳隔離，從而進一步造成 MTBC 表型的差異。為了揭示不同 MTBC 菌株致病性、宿主適應性等表型差異的遺傳基礎，探尋高度保守的 MTBC 基因型和多樣化表型之間的聯繫，中國科學院北京基因組研究所基因組科學與信息重點實驗室陳非研究組與首都醫科大學附屬北京胸科醫院暨國家結核病臨床實驗室黃海榮研究組合作，選取了分屬不同譜系（包括標準株 H37Ra、H37Rv、牛結核、卡介苗）、適應於不同宿主且表現出不同致病性的 12 株 MTBC 菌株，藉助比較基因組學手段，全面揭示了導致 MTBC 宿主適應性、毒力和免疫原性差異的遺傳基礎。

科研人員通過對感染不同宿主的結核桿菌的比較分析，發現了三類只存在於人源菌株中的基因，包括 2 個烯醯輔酶 A 水合酶、5 個 PE/PPE 家族蛋白和 8 個 mce3 家族蛋白。這些基因中的絕大多數已被實驗證明在結核毒力和免疫中發揮重要的作用，它們在動物源菌株中的特異性缺失極有可能導致結核桿菌宿主適應性差異。通過對 MTBC 毒力因子的分析發現 13 個只存在北京系中的 SNPs，它們很可能是導致北京系菌株毒力更強的原因之一；對實驗室最常用的標準有毒株 H37Rv 與無毒株 H37Ra 的比較，發現 3 個可能導致 H37Ra 毒力減弱的突變位點，包括已被實驗驗證的 S219L (PhoP)、A219E (MazG) 和 1 個新發現的 I228M (EspK)；對動物源有毒株牛結核桿菌和弱毒株（卡介苗及田鼠分枝桿菌）的分析發現，RD1 區域的前 4 個基因而非傳統觀念所認為的整個 RD1 區可能是導致動物源結核桿菌毒力減弱的原因。通過對 MTBC 抗原決定簇的分析發現，北京系菌株特異缺失了 4 個抗原決定簇，它們的缺失可能導致北京系菌株的免疫逃逸，從而毒性更強。此外，不同宿主的結核桿菌在抗原決定簇上也存在差異，反映了不同宿主的結核桿菌與相應宿主之間特異的免疫反應。

該研究揭示了導致 MTBC 菌株表型差異的基因組突變，增強了對於 MTBC 基因組如此保守而表型差異如此顯著的理解。此外，在整個 MTBC 範圍內系統地比較基因組學研究為更好地理解 MTBC 的致病機制奠定了基礎，為結核病的防治提供了新的檢測靶標，進一步促進了針對結核病疫苗的研發。

該成果於 2017 年 3 月在線發表於《細胞與感染微生物學前沿》（Front. Cell. Infect. Microbiol.）期刊。該項研究得到中科院百人計劃、中科院重點部署項目、重大傳染病防治重大專項等資助。

http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fcimb.2017.00088/full

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