新研究為安全有效降低膽固醇提供新策略！

來自賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院研究人員的新研究的兩個發現支持了一種新的策略——可注射抗體 ，用於降低血脂，從而潛在地預防冠狀動脈疾病和其他由於脂肪，膽固醇和其他物質在動脈壁上積累引起的疾病。

新方法針對一種稱為ANGPTL3的蛋白質，該蛋白質是從血液中清除甘油三酯和其他脂肪分子的酶的調節劑。近年來的研究暗示了ANGPTL3基因中遺傳突變的功能可能會降低甘油三酯，低密度脂蛋白膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇水平。

正如在「新英格蘭醫學雜誌」網上公布的一篇論文中所報道的，Penn Medicine，Regeneron Pharmaceuticals的研究人員和一組國際合作者在人類和小鼠中都研究了ANGPTL3。他們發現用調查性注射抗體阻斷ANGPTL3活性，稱為依尼卡單抗，人類研究參與者將甘油三酯降低高達76％，降低LDL膽固醇23％，並在大鼠模型中大大逆轉動脈粥樣硬化徵象。

研究還包括大約188,000人的人類遺傳學研究，發現與具有完全功能的ANGPTL3相比，禁用ANGPTL3的突變攜帶者的冠狀動脈疾病事件減少了近40％。

「在診所，我治療了很多高甘油三酯的患者，但是我們目前的藥物在許多情況下並沒有降低甘油三酯的含量，我很高興新治療的前景更加強大 」研究共同作者理查德·鄧巴爾醫學博士，助理教授心血管醫學和Penn的轉化醫學和人類遺傳學部門的成員說。 「看到有遺傳缺陷的人實際上似乎受到心臟病的保護是非常令人放心的，我認為對於靶向ANGPTL3途徑的治療方法來說，這真的很好。」

美國心臟病學雜誌（JACC）3月發表在Penn醫學雜誌上的哈佛醫學院，聖路易斯華盛頓大學以及其他9個研究人類和小鼠的機構的研究中，報告了一組類似的結果。其中包括從另一大群體樣本中發現，與非攜帶者相比，ANGPTL3失活突變載體的冠狀動脈疾病發生率降低了34％。

Penn的心血管醫學副教授，MPH博士說：「我們使用不同的證據表明ANGPTL3缺乏與降低冠狀動脈疾病的風險相關。 「但是最終我們能夠確定這一事實，即這種遺傳突變的攜帶者實際上獲得了一個益處——其他健康風險很小。」

有益的基因缺陷

ANGPTL3作為動脈粥樣硬化預防的潛在目標的研究十多年前開始，當時科學家報告了兩例家族性低血脂症，一種罕見的繼發性疾病，其中膽固醇和甘油三酸水平異常低。大多數家族性低血脂症病例與導致肝臟和消化系統問題的其他基因突變有關，但在美國家族成員中，Musunuru發現ANGPTL3基因突變無相關健康問題。

在Dunbar及其同事的NEJM研究中，抗體在83人的初步臨床試驗中具有相似的效果，降低了禁食後測量的甘油三酯的血液水平，降低LDL膽固醇約30％。

他汀類藥物和其他藥物已被廣泛用於降低LDL膽固醇，但降低甘油三酸酯的選擇較少。 Dunbar說：「為了治療高甘油三酯症，實際上沒有什麼比這更有效果，所以我希望這種新方法具有最大的治療效果。」

高甘油三酯血症是空腹甘油三酯水平大於150 mg / dL的病症，估計影響至少數千萬美國成年人。它與冠狀動脈疾病和其他形式的動脈粥樣硬化有關，可能導致胰腺潛在的致命性炎症。

原則上，針對ANGPTL3的策略在治療一般人群動脈粥樣硬化方面可以有更廣泛的應用。研究人員發現，在動脈粥樣硬化的小鼠模型中，依尼卡單抗治療可使動脈粥樣硬化病變面積減少39％。

人群研究結果，包括來自JACC研究的研究結果表明，甚至ANGPTL3載體的部分失活通常具有一個基因的突變體拷貝，一個工作拷貝可能有力地防禦冠狀動脈疾病。在JACC研究中，例如，使ANGPTL3突變失活的攜帶者平均甘油三酸酯僅減少17％。但是，甘油三酸酯適度減少與冠狀動脈疾病風險降低34％有關。此外，Musunuru及其同事發現，與ANGPTL3水平最高的人群相比，ANGPTL3血液水平最低的人群心臟病發作率降低了35％。

Dunbar指出，人口研究結果可能不得不對靶向ANGPTL3給予持續關注，即不僅降低LDL和甘油三酯，而且降低所謂的「良好膽固醇」（稱為HDL膽固醇）的作用。他說：「如果降低HDL是一個主要的問題，那麼我不認為我們會看到我們在這項研究中所做的整體利益的證據。」

兩項研究一起表明，每250名歐洲血統中大約有一人發現ANGPTL3突變失活的單拷貝，而Musunuru及其同事所研究的家族中兩個拷貝數的人比較少見。

根據Dunbar的說法，下一個合乎邏輯的步驟是將依尼卡單抗用於更大的臨床試驗，以研究其安全性，有效性和最佳劑量。他說：「即使是單一劑量的效果持續數月，但是應用多劑量我們會看到甚至更深更持久的效果，這也是合理的。」（sunshine2015 205438）

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