「以病人為中心」來做葯有多難？

5月22日，2017年中國國際藥物信息大會上，「以病人為中心的新葯研發」成為主要話題。袁端端丨攝

長久以來在醫藥界存在一個問題——所謂「以病人為中心的新葯研發」，實際上是「以藥物為中心的研發」，最應該獲益的病人成為了看不清的模糊影像。

在這篇文章你將看到一場特別的五方對談

政府監管部門

國家食葯總局藥品審評中心化葯臨床一部部長楊志敏

美國食品藥品監督管理局FDA藥品審評戰略辦公室主任Theresa Mullin博士

臨床醫生：上海胸科醫院肺部腫瘤臨床醫學中心主任陸舜教授

創新葯研發企業：基石葯業首席執行官江寧軍博士

病人團體：中國罕見病發展中心國際事務部總監楊佩蓉博士

主持人：禮來亞洲基金風險合伙人、瀋陽藥科大學蘇嶺博士

文丨南方周末記者袁端端 發自上海

在藥物研發會議上討論病人的用藥感受新鮮嗎？聽起來是理所當然的事，但對於中國的醫藥生態系統來說，卻是「破天荒」。

曾在美國擔任臨床醫生的江寧軍博士舉了一個例子，他的病人在接受一種新葯之前，通常會問兩個讓他很難作答的問題：「這種葯會讓我有什麼感受？和我一樣的病人在服藥後有什麼感受？」作為醫生，他在藥品說明書上很難找到與「感受」相關的描述，因此也無法確切告訴病人。

醫學研究的根本目的是消除病痛、延長人類的生命和質量。長期以來，臨床研究之所以重要，是因為它能提供藥物安全和有效性的客觀證據。但評價的指標，並不一定是從病人的角度出發，更多是從研發者本身，甚至僅僅是為了得到「陽性」（正向）結果出發。因此，臨床研究者更看重的是，實驗室檢查的數據和醫生觀察到的病情變化，很少問詢病人感受並納入考量因素。即便詢問，方式和方法也缺乏嚴謹和統計意義——這在腫瘤藥物上特別突出，腫瘤藥物的評價指標和腫瘤大小、生存時間長短直接相關，很少列入病人的感受。

「我們要明白，做葯是為了病人，如果真正能以病人為中心，而不是以葯為中心，那麼藥物的臨床價值就能真正體現出來了。」楊志敏在會上感嘆。

這反映了一個長久以來在醫藥界存在的問題——所謂「以病人為中心的新葯研發」，實際上是「以藥物為中心的研發」，最應該獲益的病人成為了看不清的模糊影像。

5月22日，2017中國國際藥物信息大會暨第九屆DIA中國年會（DIA為藥物信息協會簡稱）在上海召開，大會的主題便是「恪守臨床價值導向，引領藥物研發新趨勢」，意在引導各方更關注病人的臨床感受。作為一家非營利性的全球醫藥專業機構，DIA的年會素有行業風向標之稱，是醫藥行業年度最熱門的會議之一，今年更是聚集了各大洲區兩千多名參會者。

「這一主題與中國葯審改革方向完全契合，從而更好地滿足公眾用藥需求。」國家食葯總局國際合作司司長袁林在致辭中如此肯定。

開幕式上有一場特別論壇：長期關注這一話題並做了深入研究的禮來亞洲基金風險合伙人、瀋陽藥科大學蘇嶺教授作為主持人，邀請了5位不同領域的代表（如上文所示）一起探討該話題，希望引起社會討論和共鳴。南方周末記者做了現場實錄，並在會後與嘉賓進行了探討。

圖片來源：DIA官方

什麼是新葯研發的臨床價值？

這是一個很有趣的問題，新葯如果沒有臨床價值還會有人研發嗎？

一開場，蘇嶺便拿出了一個3D的手繪花瓶拼圖，上面繪著一個女孩微笑著享受陽光，而這幅畫正是出自一位先天性成骨不全的罕見病患者之手。

「這個世界上有很多和她一樣的患者，他們一直有堅定的信念，保持信心，勇於和病魔抗爭，並給我們分享他們的愛和微笑。這其實就是我們想要研發更多、更好藥物的強大動力。」蘇嶺解釋，這是要以患者為中心進行藥物研發的主要原因。

Theresa Mullin：臨床價值一直是美國FDA最為關注的問題，我們一直在想一種新葯如何能減少疾病對患者生活的影響，併產生積極的臨床價值和效用。過去的幾年，FDA一直在推動「患者自我評估臨床效果」這一理念應用到臨床中去。我們會開展各種各樣的患者見面會，希望聽到更多患者聲音。在傳統衡量藥品價值的方法中，患者感受是不重要的。

楊志敏：我們在審評時，通常把藥物的臨床價值分為3類，並依據這3個層次考量：一是雪中送炭型。這類藥物是臨床急需，現在沒有可用藥物的，譬如腫瘤葯等，我們最為鼓勵。第二種是錦上添花型，有相關藥物，但是現有藥物不能完全滿足患者需求，所以需要更新、更好。第三種是百花齊放型，這類藥物是為給患者提供更多元化的選擇。總的來說，是需要看到藥物給病人帶來了什麼，研發者提供了怎樣的證據來證明這一效果。

江寧軍：臨床價值是非常有彈性的概念，它有正面和負麵價值之分。正面角度來說，我們追求臨床價值在不同疾病上的表現也是不同的，比如說糖尿病和高血壓，基本上沒有臨床癥狀，那麼想達到的臨床價值就是降低它長期的心血管風險。而對炎症或有明顯臨床癥狀的，比如風濕性關節炎和肝炎等，追求的價值就是如何消除感染，最終治癒；而對腫瘤患者來說，則是延長生命。但服藥後帶來的不良反應，則是臨床的負麵價值。

楊佩蓉：因為我在服務患者的組織，所以接觸過大量病人。從病人的角度來說，臨床價值就是，這個病有葯嗎？這個葯有用嗎？這個葯好用嗎？因為對於罕見病人來說，大部分疾病是無葯可醫的，而有葯時，如果使用不便，效果也會大打折扣。

陸舜：其實讓藥廠關門的葯就是好葯，比如丙肝的新葯可以將丙肝治癒就是最好的臨床價值。

從宏觀層面來說，如果一種疾病沒有葯，那麼毫無疑問，只要有葯就能滿足患者需求和臨床價值。但在中國存在特殊性。最難的是藥物可及性的問題。中國現在有很多有效的藥物，但是病人付不起，這樣的葯臨床價值就難實現了。從微觀層面說，一個藥物的臨床價值體現在低毒、有效、便捷。同一種病，如果有口服藥，我們一定不會選擇靜脈注射。作為一個肺癌醫生，我更希望病人不要待在醫院太長時間，他們也應該有生活質量，回歸家庭。從這個意義上說，我希望所有的藥物都能成為口服的。

將病人感受加入，臨床研究難在哪？

在美國，FDA鼓勵製藥公司和臨床研究者將病人反饋應用到臨床研究中去。病人提供的感受，不僅可以成為病人加入臨床試驗的標準，還可以成為衡量藥品安全有效的指標。

不是沒有成功的例子。江寧軍想到了阿比特龍，這是一種前列腺癌用藥，研發者在臨床試驗時，創造性地採用了病人從用藥到需要使用嗎啡的時間作為一項衡量指標，以衡量該葯對減緩病人疼痛的效果。這是因為晚期前列腺癌的病人最大的痛苦便是疼痛，但以往衡量腫瘤藥物有效的指標卻只關注病人腫瘤縮小程度，以及病人存活時間。

話音剛落，蘇嶺問，我想知道，作為企業研發者，如果一款新葯對延長總體生命時間沒太大改善，但對病人的生命質量卻有很大提升，你會開發這一藥物嗎？

江寧軍看了看現場的政府監管者，笑答：「如果監管部門會批，我們一定會做的，因為這有利於患者。」

Theresa Mullin：FDA也經常會想這一問題。在美國，患者聯盟十分活躍，他們往往代表著某一類患者，如癌症患者、艾滋病患者、阿爾茲海默症患者。假設某種疾病還沒有非常好的治療，他們會想盡辦法和我們互動，並積极參与臨床試驗。2016年新頒布的21世紀治癒法案也規定了，我們要進一步推進以患者為導向的研發。因此，我們會定期做一些調研，並通過各個利益相關方的討論，推動新的指南發布。但這很難，我們目前還沒有特別好的指南。

江寧軍：最重要的有兩個方面，一個是關注患者的功能恢復，另一個是患者的用藥感受。在臨床試驗中，研發者往往都會給患者一張問卷，希望能了解患者感受，其目的是滿足歐盟法規和醫保部門的需求（美國沒有要求），但這類調研往往是探索性的，也因數據沒什麼實際作用，量表也五花八門。

楊志敏：整個過程當中病人自我的感受是非常重要的，但是對我們的審評來說，確實挑戰很多。像江寧軍博士剛才說的，對於腫瘤我們有十分明確的起效指標，而患者的感受往往沒法量化，所以需要藉助一些工具，但這些工具既要可靠又要能體現出患者的差異性，還要易於統計和分析。

楊佩蓉：我擔心的依然是支付問題，說了這麼多，這樣增加的成本有人願意支付嗎？最終患者能負擔得起嗎？

陸舜：很現實。作為內科醫生，我同意剛才楊佩蓉講的，中國現在的藥物大概落後美國兩年到三年，很多葯在美國上市了，中國還沒上市。我的肺癌病人，有很大一部分自己在配化學粉劑吃。我也和病人說，你們要買正規藥品，化學粉劑不是葯，危險性很大。但他們會說，我買不起，只能吃這個，也有效。因為能參與臨床試驗的人數太少，以後我們能學國外，讓個體申請參與臨床試驗嗎？企業能接受嗎？監管部門呢？

罕見病患者黃如方在會議間隙參與討論。袁端端丨攝

如何鼓勵大眾參與臨床試驗？

陸舜教授提到的正是國家食葯總局不久前的一份文件草案，希望給這些病人進行「同情用藥」(Compassionate Use)，即對於一些危重、無葯可醫的患者，可以由醫生為個體申請使用試驗用藥，最大限度幫助此前無法加入大規模臨床試驗的病人。

這是借鑒美國FDA的做法。美國在2009年就出台了「同情用藥」（又叫擴展性用藥）機制，指的是對於臨床急需的試驗藥物，臨床醫生可以向FDA提出申請，允許臨床研究之外的身患絕症或無藥可救的某一患者使用在研藥物。同情用藥申請程序的啟動需要滿足一個先決條件——負責治療這位患者的臨床醫生和製藥企業願意為了救治這名患者而向FDA提出申請。「FDA每年會收到一千多件申請，99%都是批准同意的，審批時間不會長於四天。」

話題自然轉到了患者該如何參與臨床試驗上來。在主持人蘇嶺看來，在國內這一切仍是任重而道遠。

江寧軍：新葯臨床試驗，實際上是將我們對新藥物的科學認識和積累，在現實中驗證及轉化的重要步驟。我們的最終目標，是讓新葯能幫助患者、改善他們的生活。但現實中往往事與願違，病人要麼是不認同臨床試驗，認為他做了犧牲品；要麼是不符合入組標準，仍想方設法找人進臨床試驗，但「後門」一旦打開，整個臨床試驗的效果和數據都可能有影響。

在國內，我們的醫生對臨床試驗不積極，沒有太多科研動力。因為多做臨床試驗，對升職考核評優沒什麼影響。社會公眾對臨床試驗的認知也參差不齊，我們應該學習發達國家，利用各種宣傳工具來教育公眾。先讓公眾認可，如何參與則是第二步了。

陸舜：的確，中國人原有的概念是「我不能去當『小白鼠』」，所以不願參加臨床試驗。教育層面還應分成兩部分。首先是教育醫生，其次是教育社會及個人。說一個最近的親身經歷，我在做一項肉瘤樣肺癌的臨床試驗，這一腫瘤在中國非常罕見，只佔全部肺癌中的0.1%-1.3%，很難募集受試者。前段時間，我在不同場合與醫生說起這項試驗，短短兩個月，就有三十多個病人申請，十分難得。所以，臨床試驗的信息交流應該透明和全面，也希望媒體能消除大眾把病人當「犧牲品」的誤解。

楊佩蓉：醫療工作者都不是很了解臨床試驗信息，何況普通大眾？在美國，所有的臨床試驗都公布在臨床試驗網上，如果我們也能建立這樣的網路平台，我想對中國病人會是很大的福音。

楊志敏：我也贊成一起來建立。有很多患者都是在病友群里互相打聽（如何參與臨床試驗）。實際上，我們CDE（國家藥品審評中心）的網站上公布了目前在進行的臨床試驗，但問題是，除了我們在座的業內人士，誰會去一個政府網站里找尋這樣的信息呢？

如何協調各方衝突？

加入患者體驗的臨床研究廣泛受到病人群體的歡迎，但如果不能贏得臨床醫生和研發企業的支持，就很難實現。在推動新葯產生的過程中，幾方利益是會發生衝突的：監管部門要求數據更多、更全面、更詳細；醫生和患者覺得藥物已經表現出良好的效果，臨床急需使用；企業希望新葯能有好的定價；患者則既想要效果好，又得價格低可負擔……

一個例子是，多靶向性的治療腫瘤的口服藥物索拉非尼在臨床效果優異，對轉移性肝癌、胃腸道腫瘤和腎癌均能起效，但在中國，這一藥物售價高達25000元一盒，每月需要超過5萬元。自上市後，在國內，不足2%的相關患者使用了這一藥物，遠不能滿足需求。

於是，主持人蘇嶺緊接著問了另一個問題：「如何能協調這些衝突呢？」

Theresa Mullin：確實很難。從監管部門來說，我們需要足夠的證據以支持決策，要有非常好的方法論確保我們數據的可靠性。因為病人所遭受的痛苦和對生活質量的影響，需要成為定性的信息來支持決策，從這一點說，我們需要一個可靠的評價體系，讓各方認可。

陸舜：存活率是硬指標，但生存質量常常是軟指標，關鍵是怎樣將軟指標轉化成硬性指標。比如，我曾看到某個抗癌藥物在開發過程中，創造性使用一個指標——減少放療毒性，通過這個指標，該藥物也通過審評並最終獲批。之所以會出現種種衝突，我認為很重要的原因是，我們很少有藥物經濟學的評估。現在我們的葯價制定似乎比較隨意，有些藥物成為了全世界最高的價格，這就無法實現可及性。我們應該學習英國的審核系統，將藥物經濟學考慮在內。

Theresa Mullin：陸舜主任說得非常好，美國也一直很關注可及性以及成本問題。首先藥物要在市場上存活下來，所以我們會鼓勵並獎勵藥廠去承擔風險，研發新葯。另一方面，我們的仿製葯和新葯能夠互補，新藥專利到期後，好的仿製葯會跟上，也更容易負擔。

楊佩蓉：衝突需要政府去協調。就拿罕見病用藥來說，患病人數本身就非常少，企業研發的動力不足，但是整個罕見病人的群體佔據了我們全部人口的10%。即便是在美國，治療罕見病事業的發展也主要是政府投資支持的。因此我希望看到政府部門更多切實的措施。

江寧軍：需要各方都有更全面的考量。我在葯企做研發多年，有很多試驗到了三期沒有成功，但在全部受試者中，仍有一些是獲益的。這就需要我們在早期試驗時，更早識別能起效的病人。

最明顯的一個例子便是針對EGFR突變靶點的肺癌藥物易瑞沙。2003年，美國FDA批准該葯上市，2005年卻將其從市場撤回，原因是發現該葯的療效並不比安慰劑更好。而當時在中國及亞洲臨床研究者卻發現，易瑞沙在東亞人群中的效果要遠好於歐美人群。此後，更進一步的試驗表明，易瑞沙對東方人種（亞洲人為主）、女性且非吸煙者明顯起效。這是源於西方人中只有大約10%的肺癌患者的EGFR發生了突變，而在亞洲患者中，突變的出現幾率達到了30%，而在非吸煙的女性患者中，這個幾率可能達到70%。

這一系列數據，也最終挽救了易瑞沙乃至千萬東亞病人，該葯於2006年在中國上市，2015年重新在美國上市。

（本文發於2017年5月25日南方周末）

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視覺：潘秋杏

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