專訪山東大學生殖醫學團隊：人卵線粒體移植，攻克「三親試管嬰兒」技術難關

生物探索

編者按

「三親試管嬰兒」被稱為第四代試管嬰兒，是阻斷線粒體疾病遺傳的創新療法。線粒體移植技術是實現這一治療手段的關鍵過程，卻面臨很多挑戰。5月12日，山東大學附屬生殖醫院陳子江教授團隊在《Cell Research》期刊發表文章，揭示了「線粒體移植技術」的最新學術成果，率先攻克難關。

趙涵教授（左）和吳克良主任（右）

線粒體疾病是一種母系遺傳病，目前尚沒有有效的醫療手段。科學家們希望從「源頭」上解決問題，通過阻斷母親的缺陷線粒體向子女的遺傳，從根本上避免生病。這一夢想的實現需依賴於「線粒體移植技術」。然而，這一開創性技術卻面臨很多挑戰和未知。

5月12日，山東大學附屬生殖醫院陳子江教授團隊在《Cell Research》期刊（IF=14.812）發表文章，揭示了「線粒體移植技術」的最新學術成果。他們首次在人類受精卵中實施第二極體移植，可有效阻斷線粒體疾病的遺傳，為「三親試管嬰兒」的臨床實施奠定了技術基礎。

這一研究成果背後有怎樣的故事？它對於線粒體移植技術進展有怎樣的意義？攻克了哪些難關？帶著這些疑問，生物探索採訪了文章共同通訊作者、山東大學附屬生殖醫院趙涵教授和文章一作、山東大學附屬生殖醫院IVF實驗室主任吳克良副研究員，請他們為我們分享了這一最新進展。

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線粒體疾病，萬分之一的病痛

何為線粒體疾病？

線粒體疾病是一類因線粒體功能異常而導致大腦、肌肉等器官嚴重受損的遺傳性疾病，平均每5000-10000個新生兒中就至少有一個患有線粒體疾病。它屬於母性遺傳疾病，通俗點講就是「攜帶致病線粒體的母親會將線粒體病遺傳給她所有的孩子」。

為什麼難以避免？

線粒體的遺傳物質存在於胞質中。受精卵形成過程，子代的線粒體幾乎完全來源於卵子，因此如果卵子存在線粒體缺陷，那麼子代無法有效避免缺陷的傳遞。

保守預估，我國線粒體疾病患者數量達到數十萬人。目前，醫學上尚沒有有效的治療手段。

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線粒體移植，健康寶寶的新希望

採訪中，趙涵跟編輯分享了一個讓她印象深刻的患者故事：

一對山東煙台的夫婦來到山東大學附屬生殖醫院，希望通過第三代試管嬰兒技術（PGD）生育一個健康的寶寶。他們已經育有一個兒子，但是孩子很不幸地患有線粒體腦肌病，一種典型的線粒體疾病。經分子遺傳學診斷，孩子攜帶的突變線粒體負荷率超過80%。

讓夫妻倆無奈的是，考慮到兒子的基因突變位於線粒體DNA，所以僅僅依賴PGD（可阻斷核基因突變所致的遺傳病）無法實現他們的夢想。

早在2009年，美國Shoukhrat Mitalipov教授實驗室對猴子實施線粒體移植技術，成功獲得健康子代，猴子在出生後多年未見異常。這一成果給趙涵等研究人員帶來很大的觸動和啟發。他們開始思考：是否可以通過線粒體移植幫助特殊家庭重獲健康寶寶？

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阻斷母系遺傳，實現技術攻關

帶著這樣的設想，陳子江教授課題組經過不斷摸索，在今年4月首次報道了前原核移植技術，5月他們又接連報道了第一極體移植和第二極體移植的創新技術研究成果，這也是首次將人受精卵第二極體作為母源核供體進行線粒體移植。

第二極體是卵子第二次減數分裂後形成的含有單倍母源遺傳物質的產物，其整體特性與其對應的母源單倍體遺傳物質沒有任何差異，只是在常規受精和胚胎髮育過程中被遺棄了而已。

為什麼選擇第二極體作為母源核供體？

吳克良解釋說：「第二極體中只攜帶極少量的卵子胞漿成分，因此所攜帶的母源線粒體遺傳物質非常少。在這樣的背景下，採用第二極體作為母源核供體形成的重構受精卵，其含有的母源線粒體遺傳物質極少，從而達到阻止線粒體疾病向子代遺傳的目標。」

在人的線粒體替代療法研究中，目前已報道的技術主要有紡錘體移植、原核移植。2016年11月，在他們文章正準備投稿的時候，Shoukhrat Mitalipov教授團隊早一步報道了以人卵子第一極體重構胚胎的研究成果。但是，對於第二級體卻遲遲未有突破。這是因為，該技術面臨兩個主要障礙：1）如何精準、完整的分離母源核物質？2）如何確保核供體和核受體的發育同步？

「過去，分離母源核物質常需要細胞骨架抑制劑人為控制細胞周期，但是它對胚胎的長久影響並不明確，存在很大的隱患。而且，應用第二極體很難實現核供體與核受體的發育同步。」吳克良進一步說明。

為了攻克難關，陳子江教授帶領團隊在詳細研究人類卵子受精後的動態規律後，找到在不使用細胞骨架抑制劑的前提下精準去除、分離母源遺傳物質的操作窗口期。同時，他們證實，通過供、受兩方卵子同步受精並同步操作可以實現第二極體與核受體的完全同步，進一步確保了重構受精卵的發育潛能。

結果顯示，最終構建的胚胎突變線粒體清除率可達到99%以上。而且，重構胚胎具有良好的發育潛能。陳子江教授團隊與中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所李勁松教授課題組合作，將重構的胚胎誘導形成的胚胎幹細胞，幹細胞經傳代、分化等實驗檢測，均未發現致病線粒體擴增。趙涵表示，「這意味著，我們的技術具有良好的安全性，可以有效推進三親試管嬰兒的臨床進展。」

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「三親試管嬰兒」：安全、倫理顧慮

2015年2月，英國國會通過將「三親試管嬰兒」技術應用於線粒體疾病患者的法案，成為世界上首個允許該技術臨床應用的國家。2016年4月，全球首例「三親試管嬰兒」在墨西哥誕生；2017年1月，第二例「三親試管嬰兒」在烏克蘭誕生。2017年3月16日，英國人類受精與胚胎學管理局（HFEA）宣布批准英國首例實施 「三親試管嬰兒」技術的申請，讓這項爭議性技術的臨床應用邁出了實質性的一步。

然而，在包括中國、美國在內的其他國家，「三親試管嬰兒」技術並未獲准臨床實施或暫無明確規定。雖然對患者卵母細胞或受精卵實施健康供體線粒體移植，即「三親試管嬰兒」技術為線粒體疾病患者帶來新的希望，但是仍然面臨很多未知：

首先，安全問題

目前針對「三親試管嬰兒」的研究主要基於動物實驗和幹細胞，缺乏臨床試驗結果。置換後的線粒體與細胞核的相容性仍需要進一步實驗。此外，供體卵母細胞質成分是否改變受體細胞核DNA表觀遺傳修飾，進而影響和基因表達也需要進一步的探討。細胞核與線粒體的不匹配是否會對後代的生育、行為等產生影響還需要長期的追蹤及安全性評估。

「該技術和『克隆』有一定的相似之處，一旦被別有用心之人濫用以求個人利益，甚至於『設計嬰兒』，將會導致不可預計的後果，且會徹底背離該技術的研發初衷。」趙涵表示。

其次，倫理顧慮

「三親試管嬰兒」遺傳了「三親」的DNA，即擁有兩個媽媽，一個爸爸。雖然第二個媽媽（提供健康線粒體）的DNA比例僅佔0.2%，但是這對於傳統的血緣關係依然會產生衝擊，從而帶來一系列倫理及法律問題。

「中國目前並沒有針對『三親試管嬰兒』臨床應用的明確法規出台。我們希望通過這些研究突破，增加線粒體移植技術的安全性，從而儘快推動國家衛計委批准開展線粒體移植臨床試驗，及早為廣大線粒體患病家庭解決困難。」吳克良強調道。

5

「三親試管嬰兒」≠ 「轉基因嬰兒」

「線粒體替換」療法能夠藉助健康供者的線粒體來修補母方線粒體的缺陷，從而幫助下一代避免遺傳線粒體疾病。額外的線粒體DNA片斷並不參與嬰兒的基因重組與改造，不能稱其為「轉基因嬰兒」。

「三親試管嬰兒」培育技術能在不改變孩子父母核遺傳物質的情況下讓其獲得更加健康的身體，是線粒體遺傳病患者夫婦的福音，身患線粒體遺傳疾病的女性將因此獲得更多生育選擇和機會。

採訪最後，趙涵強調：「『三親試管嬰兒』技術能否造福人類，這不是技術本身所能決定的，必須藉助倫理道德和法律法規的力量。」她認為，只有在道德評價、價值判斷以及規章制度的約束下，科研人員、受試者對其合理應用，「三親試管嬰兒」技術才能夠延續輔助生殖技術的腳步，成為革命性的新療法。

End

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