炎症反應相關研究進展一覽

2017年5月27日/生物谷BIOON/---本期為大家帶來的是炎症反應機制研究的最新進展，希望讀者朋友們能夠喜歡。

DOI: 10.1126/scisignal.aai8529

（Stone教授與研究團隊，圖片來源：Monash University）

炎症反應是機體應對損傷或者感染時發生的免疫反應，然而這一過程如果失控之後將導致疾病的發生。最近，來自莫納什生物醫學研發研究所的研究者們發現了炎症反應過程中的關鍵生物學事件。該發現或許能夠促進新的治療炎症疾病的療法的開發，例如動脈粥樣硬化、中風以及II型糖尿病等等。

這一結果發表在最近一期的《Science Signaling》雜誌上，該研究解釋了關鍵蛋白介導白細胞發揮免疫活性的機制。白細胞對於清除入侵的微生物以及修復受損的組織具有重要的作用，但同時會擴大反應的強度並對健康組織造成損傷，最終導致疾病的發生。

這類關鍵的蛋白即趨化因子，它們能夠釋放進入血管，並激活白細胞表面的趨化因子受體。此前研究表明這一過程只存在"開啟"以及"關閉"兩種狀態，而最近的這一發現則表明趨化因子受體的信號存在強弱的區別。不同的趨化因子作用於同樣的受體即會引發不同強度的信號。

該發現首次解釋了為什麼白細胞會產生兩種不同的反應：短暫的強信號（急性炎症）或穩定的長期反應（慢性炎症）。"到目前為止，我們還沒有完全理解其中的原因，但我們的工作鑒定出了特定的趨化因子及受體在炎症反應中的作用"。Stone副教授說道："我們的最終目標是開發出能夠靶向這類分子的抗炎藥物"。

DOI: 10.1126/scisignal.aai7696

約翰霍普金斯大學的研究者們最近鑒定出了一種新的大腦運轉的機制：當大腦受損的時候，腦細胞將會以某種方式刺激機體的免疫細胞進行處理。該研究已經成功在腦外傷、中風以及感染性疾病的小鼠模型中得到了驗證。

研究者們已經知道大腦與免疫系統之間存在高速交流的方式，但他們並不知道大腦是如何向免疫細胞傳遞信號的。雖然免疫系統的目的是保護機體不受損傷，但大腦如果想免疫系統傳遞信號的話，帶來的傷害要遠高於好處，畢竟這些免疫細胞停留在大腦中會引起慢性炎症以及腦損傷。

在最新的這項研究中，研究者們發現大腦的一類叫做星狀細胞的免疫細胞能夠分泌一種病毒大小的脂肪樣分子，包裹著蛋白質，通過血液運送到肝臟區域。肝臟會進一步介導包細胞進入大腦的受損部位發揮作用。相關結果發表在《Science Signaling》雜誌上。

此前研究已經發現一些促炎性分子能夠從大腦分泌出來，進入肝臟中激活免疫細胞進入受損區域，但該信號的激活機制長久以來沒有得到揭示。

其中包括具體的信號是什麼，以及在血腦屏障存在的情況下，該信號是如何通過大腦進入肝臟的。研究者們將研究重點放在一類叫做nSMase2的中性鞘脂酶上。NSMase2的主要作用是通過降解細胞中的脂肪分子，將其轉化為功能各異的小型分子。

為了研究sSMase2是否同樣參與了腦損傷的信號傳遞，研究者們人為地將IL-1b注射進入大腦紋狀體中，此外，他們還向大腦中注射了細格菌素，阻斷了nSMase2的活性。

注射24小時後，研究者們發現接種的大腦區域中出現了大量的白細胞的浸潤，但對照組小鼠則沒有上述現象。此外，阻斷nSMase活性之後大腦中白細胞的數量也下降了90%。通過與牛津大學的研究者們合作，他們發現大腦的星狀細胞能夠通過分泌"外泌體"介導信號的傳遞。

基於nSMase2的潛在治療價值，研究者們希望能夠設計特異性的藥物進行阻斷，從而對腦損傷患者進行有效的治療。

doi:10.1016/j.cell.2016.09.001

根據新加坡科技研究局（A*STAR）研究人員領導的一項新的研究，一種免疫基因發生的突變會導致兩種炎性皮膚病。這一發現揭示出一種可能控制炎症的機制，而且提供進一步研究它的路線。相關研究結果近期發表在Cell期刊上，論文標題為"Germline NLRP1 Mutations Cause Skin Inflammatory and Cancer Susceptibility Syndromes via Inflammasome Activation"。

2011年，新加坡科技研究局醫學生物學研究所Bruno Reversade實驗室及其合作者已發現導致多發性自愈性鱗狀上皮瘤（multiple self-healing squamous epithelioma, MSSE）的基因突變。MSSE是一種導致多種浸潤性皮膚瘤的疾病，不過這些皮膚瘤會自然消失。醫生們隨後與他們接觸以便試圖鑑定出一種類似疾病的遺傳基礎。Reversade說，"當我們觀察到第一個患有這種疾病的家庭時，我們原以為該疾病是MSSE。"然而，在2015年，他的實驗室已發現它是一種新的疾病，即多發性自愈性掌跖癌（multiple self-healing palmoplantar carcinoma, MSPC）。在MSPC中，痛苦的病灶在手掌和腳表面上形成，隨後在幾個月後會自然癒合。

在研究MSPC的病因時，Reversade團隊與合作者發現具有類似MSPC的癥狀的一個家庭，但是經診斷後，該家庭患上另外一種皮膚病，即家族性慢性苔蘚樣角化病（familial keratosis lichenoides chronic, FKLC）。在對幾名MSPC患者和幾名FKLC患者中的所有表達的基因進行測序之後，他們發現這兩種疾病是由基因NLRP1發生突變而導致的。在通常情形下，這種基因參與形成炎性體。炎性體是我們的免疫系統中的一種激活炎症的組分。

Reversade團隊證實NLRP1是角化細胞最為突出的炎性體感測器。在此之前，人們一般並不認為角化細胞是免疫細胞。Reversade說，"人類被角化細胞覆蓋著，從而提供一種與外部環境隔離開的保護性屏障。我們如今證實它們也以通過NLRP1激活炎性體的形式參與免疫反應。"

當這種免疫反應發生偏差時，它導致MSPC和FKLC等疾病。活性的NLRP1分子彼此連接在一起來激活炎性體，而在正常情形下，這一過程受到NLRP1特定結構域的抑制。Reversade團隊證實導致MSPC和FKLC的基因突變破壞這些結構域，從而使得NLRP1更容易被激活，從而導致異常的炎症。

這種基因的正常功能仍然是一個謎，但是不同於大多數基因的是，它在健康人群中存在令人吃驚的變異性。Reversade團隊研究員Franklin Zhong解釋道，"在冰島的一些人缺乏這種基因。我們的假設是每個NLRP1變異體具有不同的炎性體激活閾值。我們攜帶何種變異體很可能在我們的皮膚如何保持健康中發揮著重要的作用。當變老時，它可能影響人如何容易地患上炎性皮膚病，或者甚至皮膚癌。證實這一點將是比較困難的，但是它是我們的目標。"

doi:10.1126/science.aal3535

doi: 10.1126/science.aan2691

結腸炎是一種影響腸道的嚴重疾病。對結腸炎病人而言，免疫系統抵抗人體自身的腸道細菌，從而導致炎症產生。為了抵抗這種炎症，科學家們已著重關注一種被稱作IL-10的化學信號分子。IL-10是一種抗炎性細胞因子。儘管已知IL-10在控制炎症和阻止腸炎中發揮著至關重要的作用，但是仍不清楚的是，它是如何做到這一點的。

在一項新的研究中，來自美國耶魯大學醫學院和哈佛醫學院的研究人員以缺乏這種IL-10信號的小鼠和病人為實驗對象，研究了這種炎性反應。他們發現IL-10的作用機制是阻斷巨噬細胞（作為這種炎性反應的一部分）的代謝。具體而言，他們發現IL-10抑制脂多糖誘導的葡萄糖攝取和糖酵解，促進氧化磷酸化。再者，他們還證實IL-10通過誘導一種被稱作DDIT4的mTOR抑制劑產生來抑制mTOR活性。相關研究結果發表在2017年5月5日的Science期刊上，論文標題為"Anti-inflammatory effect of IL-10 mediated by metabolic reprogramming of macrophages"。論文通信作者為耶魯大學醫學院免疫學系研究員Ruslan Medzhitov。

這些研究人員也注意到IL-10通過促進線粒體自噬（mitophagy）來清除受損的線粒體。這種細胞損傷的堆積會促進炎症產生。線粒體是細胞內的能量工廠。受損線粒體的特徵是較低的膜電勢和高水平的活性氧。在結腸炎模式小鼠和炎症性腸病患者體內，當IL-10信號缺乏時，巨噬細胞內堆積著受損的線粒體，這會導致NLRP3炎性體異常激活和IL-1β產生。

這些發現加深了對炎症中的一種關鍵過程的理解，而且可能導致人們開發出靶向結腸炎中的這個通路的療法。它也可能在阻止或治療因細胞損傷導致的經常是在衰老時發生的退行性疾病中發揮著重要作用。

DOI: 10.1084/jem.20150237

大腦炎症是多發性硬化、阿茲海默症、ALS以及其它重要的神經退行性疾病的主要癥狀之一。然而，大腦炎症反應的發生、維持以及其對於上述疾病的發生有哪些影響目前並不清楚。不過，最近來自北卡醫學院的研究者們找到了重要的線索。

根據他們發表在《Journal of Experimental Medicine》雜誌上的結果，研究者們找到了小鼠多發性硬化疾病中導致大腦炎症反應發生的關鍵分子，這一分子在患有該疾病的人類患者的大腦中表達量同樣很高。

結果表明，這些炎性分子是未來進一步研究以及治療多發性硬化疾病的潛在靶點。該研究還能夠深化我們對阿茲海默症、ALS、中風以及其它與神經炎症有關的疾病。

一開始，研究者們對一種與脂肪有關的信號分子"LPC（lysophosphatidylcholine）"進行研究，他們認為這一分子可能會與上述這些疾病的發生有一定關係。之後，他們發現LPC能夠啟動小鼠免疫細胞的炎症反應，該過程需要受到NLRP3以及NLRC4兩類蛋白的參與。

NLRP3與NLRC4是天然免疫系統的組成元件，與其它NLR家族蛋白相似，這兩類蛋白能夠識別來自於微生物的特定分子特徵，進而產生針對性的免疫反應。此外，在沒有微生物參與的組織損傷中，這兩類分子也能夠啟動炎症反應，研究者們認為這一效應引發了後續的神經炎症。

此前有研究表明NLRP3是大腦炎症反應的因素，但對於NLRC4的研究還並不清楚。為了驗證這一猜想，研究者們利用小鼠的大腦星狀細胞與小神經膠質細胞進行了檢測。結果顯示，這些細胞中LPC能夠引發炎症反應，而且這一過程依賴於NLRP3以及NLRC4。

之後，利用小鼠多發性硬化的模型，研究者們利用一種叫做cuprizone的化合物引發大腦的炎症反應。他們發現在缺失了NLRP3以及NLRC4的小鼠中，大腦的炎症反應程度有了明顯的減輕。

由於患有多發性硬化的患者大腦樣本中NLRC4的水平明顯高於正常樣本。因此，研究者們希望他們的這一發現能夠應用於臨床治療。

doi:10.1126/scitranslmed.aah6650

被稱作趨化因子的信號分子經常協力招募特定的免疫細胞到組織損傷位點。在一項新的研究中，來自德國慕尼黑大學的研究人員通過系統性地分析它們的相互作用，發現用於開發新療法的潛在靶標。相關研究結果發表在2017年4月5日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為"Chemokine interactome mapping enables tailored intervention in acute and chronic inflammation"。

趨化因子是小分子信號蛋白，起著吸引特定細胞的作用：招募它們到體內需要它們的部位。大多數趨化因子作用於免疫系統的細胞表面上，招募它們到損傷或感染位點。這些細胞通過追蹤組織中的趨化因子濃度上升而到達靶位點，這一過程被稱作趨化作用。因此，趨化因子參與啟動和調節急性組織損傷或代謝不平衡觸發的炎性反應。比如，趨化因子密切參與動脈粥樣硬化的病變過程。在動脈粥樣硬化中，富含脂質的巨噬細胞的局部浸潤和富含脂肪的碎片堆積能夠形成阻塞動脈中的血液流動的斑塊。這些斑塊本身就是慢性炎性反應的產物。

如今，在這項研究中，慕尼黑大學的Christian Weber教授和Philipp von Hundelshausen博士報道了有史以來對單個趨化因子之間的直接相互作用的系統性調查的結果，並且描述了它們的生物學效應。

不同的趨化因子彼此之間相互結合形成所謂的異源二聚體，也就是由兩種顯著不同的亞基組成的功能單元，而且這些相互作用可能增強或削弱它們的功能。這就使得趨化因子異源二聚體成為開發醫治急性炎症和慢性炎症的新療法的藥物靶標。Weber解釋道，"然而，在此之前，僅有一種趨化因子異源二聚體得到足夠好的描述而允許在治療性干預下利用合成肽靶向它。在這種情形下，這種異源二聚體會加劇招募單核細胞，從而促進動脈粥樣硬化在血管壁中的炎性位點上產生。"

如今，Weber和他的合作者們首次系統性地篩選了50種左右的已知的趨化因子的所有兩兩組合，以便確定哪些組合能夠形成異源二聚體。他們鑒定出具有功能重要性的而且在治療目的上是潛在可靶向的組合。利用一組研究結構-功能關係的分析方法和一組作為實驗模型的轉基因小鼠品種，他們發現在炎性反應過程中分泌出的趨化因子特別容易彼此間形成異源二聚體。再者，他們能夠證實這些結合相互作用能夠分為兩種結構類型：CC異源二聚體和CXC異源二聚體。von Hundelshausen說，"我們的結果也證實這兩種結構類型發揮著不同的功能。CC異源二聚體具有更加強效的趨化效應，而且在小鼠模型中，它們促進肺部急性炎症和動脈粥樣硬化。另一方面，CXC異源二聚體抑制趨化性。因此，趨化因子異源二聚體的形成能夠讓有機體調整趨化因子活性的整體水平。"

Weber說，"在我們的研究過程中，我們能夠證實特殊設計的合成肽選擇性地抑制CC異源二聚體促進動脈粥樣硬化和肺部急性炎症產生的能力，或者模擬CXC異源二聚體抑制血小板聚集因而限制血栓形成風險的能力。"因此，合適設計的肽可能成為開發新的抗炎性化合物和抗血小板化合物同時不會產生副作用的基礎。

doi:10.1038/543S48a

如果需要一種理由成為愛狗人士，那麼狗能夠有助讓小孩免受過敏症和肥胖，這個理由如何？

在一項新的研究中，來自加拿大阿爾伯塔大學的研究人員證實來自養寵物（它們當中的70%是狗）家庭的嬰兒具有更高水平的與更低過敏症和肥胖風險相關聯的兩種細菌。相關研究結果於2017年4月6日發表在Microbiome期刊上，論文標題為"Exposure to household furry pets influences the gut microbiota of infant at 3-4 months following various birth scenarios"。與此同時，Nature期刊針對這項研究發表了一篇社論（editorial）。

但是也不要馬上衝出去領養一隻毛茸茸的動物朋友（即寵物）。

阿爾伯塔大學兒科流行病學家Anita Kozyrskyj說，"確信無疑，存在一種關鍵的時間窗口，在此期間，腸道免疫和微生物共同發育，破壞這個過程會導致腸道免疫發生變化。"Kozyrskyj是世界上研究人類和動物腸道微生物的主要研究人員之一。

Kozyrskyj和她的團隊以收集在加拿大健康嬰兒縱向發展（Canadian Healthy Infant Longitudinal Development）研究中登記的嬰兒的糞便樣品為研究對象。這些最新的發現建立二十年研究---證實與狗一起成長的兒童具有更低哮喘風險---的基礎之上。

Kozyrskyj說，一種觀點就是在生命早期接觸污垢和細菌（比如狗的毛髮和它的爪子）能夠觸發早期免疫產生，不過科學家們並不確定來自寵物身上的細菌或通過接觸這些寵物在人體之間傳播的細菌是否也發揮著同樣的影響。

她的團隊為理解這種關聯更進一步：鑒定在子宮中或出生後長達3個月內接觸寵物會增加兩種細菌--- 瘤胃球菌（Ruminococcus）和顫螺菌（Oscillospira）---的丰度，而這兩種細菌分別與兒童過敏症和肥胖下降相關聯。

Kozyrskyj說，"當房間中存在寵物時，這兩種細菌的丰度增加了2倍。"她補充道，已證實在懷孕期間，這種寵物接觸間接地影響嬰兒的腸道微生物組（從狗轉移到媽媽再轉移到未出生的嬰兒），而且在嬰兒出生後頭三個月內，這種影響也會發生。換言之，即便就在懷孕的女性生小孩之前將這隻狗送給他人收養，這種健康的微生物組交換仍然能夠發生。

正如Kozyrskyj之前的研究所證實的那樣，這項研究也證實這種增強免疫的微生物組交換甚至在三種已知會降低嬰兒免疫力的出生場景下發生：剖腹產/陰道分娩、出生期間使用抗生素和不用母乳餵養。

更重要的是，Kozyrskyj的研究提示著寵物在房間中的存在會降低出生期間陰道B群鏈球菌（group B streptococcus, GBS）的傳播幾率。B群鏈球菌導致新生兒患上肺炎，在分娩期間可通過讓媽媽服用抗生素來加以阻止。

預測這一發現在未來發揮何種影響仍然為時過早，但是Kozyrskyj並未排除利用狗作為一種預防過敏症和肥胖的工具的概念。

她說，"一點兒也不牽強的是，正如益生菌那樣，製藥行業將試圖製造出這種微生物組補充劑。"

DOI: 10.1016/j.chom.2017.03.002.

隨著年齡增長，機體炎症水平會不斷增加，而且炎症也會成為老年人死亡的重要風險因子，但其背後的原因研究人員並不清楚；近日一項刊登在國際雜誌Cell Host & Microbe上的研究報告中，來自麥克馬斯特大學等機構的研究人員通過對小鼠進行研究發現，腸道微生物或許是機體老化相關炎症和過早死亡的罪魁禍首之一，老年小鼠機體中腸道微生物的失衡或許會促進腸道組織易於泄漏，從而釋放細菌產物來誘發炎症，並且損傷機體的免疫功能。

研究者Dawn Bowdish表示，迄今為止，我們能夠降低老化相關炎症的做法就是健康飲食、鍛煉並且竭盡所能控制慢性炎癥狀況的發生；我們希望未來能夠利用藥物或者益生菌來增加腸道的保護性屏障，來固定微生物的棲息地並且降低老化相關的炎症表現。機體老化和血液及組織中腫瘤壞死因子（TNF）及其它促炎性細胞因子水平的增加直接相關，具有高水平炎性分子的個體往往更易於身體脆弱、經常住院以及獨立性較差，同時這些個體更易於患特殊類型的感染，而且也更易於引發一些慢性疾病的發生，比如痴呆症和心血管疾病，當然這些個體的死亡率也較高。

有些研究人員認為，老化相關的炎性或許是免疫細胞累積的磨損所有發的，而其它研究者則表示，這種炎性表現或許是機體免疫細胞應對慢性病毒感染所有發的；但支持這些假設的研究證據卻非常缺乏，而且目前研究人員也並不是非常清楚誘發老化相關炎症的分子機制。因此本文研究中，研究者Bowdish和其同事就在無菌的環境中培育小鼠，並且將這種小鼠同常規環境中培養的小鼠進行對比研究。

研究結果表明，相比常規環境培育的小鼠而言，無菌小鼠並不會表現出老化相關的腸道通透性增加、細菌產物水平的增加，以及血液中促炎性細胞因子水平的增加；此外，很大一部分比例的無菌小鼠都能夠存活到600天，而且來自老年無菌小鼠機體中的巨噬細胞還能夠繼續維持其機體的抗菌活性，綜上所示，相關研究結果就表明，腸道微生物組中老化相關的改變會削弱腸道屏障的功能，誘發細菌產物釋放並且促進炎症發生、損傷機體免疫功能同時降低壽命。

其它實驗結果則表明，炎症和機體微生物組之間的關係是雙向的，在TNF缺失的小鼠中，小鼠會受到保護免於炎症，但研究者並未觀察到這類小鼠腸道微生物組成會發生老化相關的改變，此外，目前獲批用於人類治療的抗TNF療法就能夠逆轉機體微生物組所發生的老化相關的改變。Bowdish說道，我們推測，如果我們能夠降低炎症表現，那麼或許就能夠改善機體免疫功能，而如果能夠改善免疫功能，那麼我們就能夠維持一種培育健康腸道菌群的能力，但目前我們還並不確定；當然研究者認為，靶向作用老化相關的炎症或許能夠改善機體免疫系統健康，而且目前他們正在調查是否能夠對市場上正在使用的藥物進行重新定向來開發新型的治療性策略。

未來研究中，研究者Bowdish及同事將會通過更為深入的研究來鑒別出能夠隨著機體老化維持腸道健康及完整性的優良細菌，而且研究人員還希望通過研究理解機體微生物群落髮生改變的時間以便可以及時採取策略來改變機體的免疫功能。本文研究結果或能幫助研究人員開發出新型療法來通過操控機體微生物組改善腸道健康，並且降低老化相關的炎症表現；由於老化相關的炎症和不健康老化的多個方面直接相關，因此研究人員認為，上述新型策略的開發或許能夠在老化發生時有效維持機體健康和活力。（生物谷 Bioon.com）

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