中國人能不能用上更好的葯？

編者按：

5月21日，在2017中國國際藥物信息大會暨第九屆DIA中國年會上，國家食品藥品監督管理局（CFDA）國際合作司司長袁林透露，中國加入ICH的時機基本成熟，已提交了有條件地加入ICH的申請。ICH 全稱為International Council for Harmonization，旨在協調不同國家間藥品質量、安全性和有效性的技術規範，推動藥品註冊要求的一致性和科學性。這則重磅消息聯合5月11-12日CFDA發布的四個「徵求意見稿」，幾乎是將中國醫藥產業置於全球格局之中參與競爭，提高中國老百姓用藥的可及性和質量。與此同時，這也必將對中國整個醫藥行業及相關方產生深刻的影響。

撰文 | 謝雨禮

責編 | 葉水送

近年來，食品安全、藥品價格高、看病難等問題一直為老百姓所詬病。中國醫藥行業能不能提高產品質量和醫療服務水平，滿足人們日益增長的健康需求？

2017年3月17日，國家食品藥品監督管理局（CFDA）發布《關於調整進口藥品註冊管理有關事項的決定（徵求意見稿）》，降低國外新葯進入中國的政策門檻，實現中國新葯研發和上市與全球同步。

正當業內還在討論「狼來了」該怎麼辦（擔憂跨國公司在新政的鼓勵下，加快進入中國的步伐，並且佔據有限的臨床試驗資源，不利於國內本土葯企創新）。5月11日-12日，CFDA兩天連發四個以「鼓勵」開頭的文件（意見徵求稿）。這是自2015年CFDA啟動改革以來，鼓勵創新力度最大的一次，觸及當前掣肘藥物創新的多個方面，包括審評審批速度慢、臨床試驗水平低和資源不足等問題。

事實上，從一致性評價、臨床數據打假、全球同步到這次的4個「鼓勵文件」，信號已非常明確，那就是監管與國際接軌，為加入ICH做準備。最近，CFDA官員在第九屆DIA中國年會上表示，中國將有條件地加入ICH。

這意味著，CFDA改革圍繞醫藥產品的供給側全面展開。以畢井泉局長為首的CFDA領導層態度堅決，改革的力度和效率前所未有，兩年來發布了一系列裡程碑式的政策和措施（圖1）。這次改革的方向主要包括4個方面：1）加快審評審批速度；2）提高產品質量；3）鼓勵創新；4）降低價格。

圖1：2015-2017年CFDA改革的里程碑事件

為了早日用上新葯：新政加快審評審批速度

過去中國藥品審評審批速度非常慢、積壓嚴重。從藥學研究開始算，一個仿製葯的開發需要7-10年時間，其中臨床批件和生產批件的審評時間加起來超過4年。對於新葯而言，中國的上市時間平均比歐美髮達國家要慢4-5年。中國實行醫保制度，新葯上市後進醫保又需要另一個4-5年。這樣，中國普通老百姓享受可支付新葯速度平均比美國晚8年（2009醫保目錄分析報告）。

中國藥品審評速度慢有幾個客觀原因。首先是國內醫藥行業集中度低，有幾千家藥廠，低水平重複申請嚴重，葯審中心每年要收到幾千件申請，其中絕大多數為重複申請的仿製葯；第二，葯審中心的人手和經費不足，過去中心的工作人員只有120人左右，而美國FDA的同等機構工作人員多達5000人以上；第三，中國過去缺乏優先審評的路徑，也沒有政策遏制重複申請，造成新葯和臨床急需葯，與仿製葯同時排隊審批。

針對這些情況，CFDA近年採取了一系列改革措施，加快審評審批速度。為解決積壓嚴重的問題，實行集中審評，已清理完數萬件積壓申請。人手方面，通過公開招聘，擴充一線審評隊伍。據了解，2017年底，葯審中心工作人員將增至600人。另一方面通過借調地方工作人員和外部專家參加集中審評，購買第三方服務，緩解短期人手以及經驗不足的困難。

2015年，CFDA出台政策重新定義化學仿製葯和新葯（如圖2），改革後將新葯分為新化學實體和改良新葯，而仿製葯分為仿國外和仿國內兩種情況。新的定義和分類更加符合國際慣例。

圖2：改革前後化葯的定義和分類

基於新的定義CFDA設計了十大優先審評情況，鼓勵創新、解決臨床急需以及提高藥品質量。規定具有明顯臨床價值的創新葯，重大疾病治療藥物，如惡性腫瘤，臨床短缺藥物，如兒童葯，歐美認可的高質量藥物等，均獲得優先審評的資格。同時還通過出台各種措施、簡化和規範審評流程，比如上調仿製葯申請費用、抑制重複申請等等。

為了提高藥品質量，出台三大改革措施

國產藥品質量不如進口葯或原研葯幾乎已經成為老百姓的常識。因此，國人在國外旅遊時，順便購買藥品也成了一道風景。從整體上來說，中國仿製葯質量的確不如原研葯，但我們也應注意到每個品種，情況有所差異。保證藥品質量是監管機構的職責之一。過去，我國仿製葯審批的標準低，只要符合國家標準即可，並不嚴格要求與原研葯一致，而且對申報材料中數據的完整性和真實性監管不嚴。行業內的人都知道，過去生物等效試驗的通過率幾乎達到100%。

為提高藥品質量，CFDA從監管的角度出發，採取了三大改革措施：1）仿製葯一致性評價；2）臨床數據和工藝自查和核查；3）審評和審批體系升級。

仿製葯一致性評價是藥品供給側改革的重大舉措。行業改革，通過國務院高規格發布具體意見和政策，非常罕見，體現了其重要性。仿製葯一致性評價，美國和日本等製藥強國都經歷過這一步。仿製葯達到與原研葯一致，就能實現臨床互換，有利於降低藥品價格。按照政策要求，基葯中2007年以前批准的口服品種必須在2018年10月1日之前通過一致性評價，否則吊銷葯證。

如果容許數據做假，任何嚴格的要求和高標準將會成為擺設。2015年7月22日，CFDA發起了臨床數據自查和核查。對數據做假零容忍，涉及做假的企業、臨床基地、CRO公司以及直接責任人，將受到嚴厲查處。「7.22臨床核查」風暴發現大面積臨床數據不合規或造假，造成80%以上的申請自撤或被撤，數十億的研發投入作廢，對業界影響巨大。如果說臨床核查主要是針對在研品種的話，不出意外，CFDA下一步將會積極推進上市品種的生產工藝核查。可以預計，將有一批企業和上市品種受到影響，甚至被停產或吊銷葯證。

審評和審批體系升級包括提高藥品的審批標準和上市藥品再註冊的標準，建立與國際接軌的審評流程和標準化程度。另外，還需要建立一支專業化的技術審評隊伍，明確審評人員的權利和責任（終身負責）。為了達到這些改革的目標，除了自身努力，CFDA還嘗試了依靠外部力量。2016年6月13日，CFDA 宣布與蓋茨基金合作，引進國際審評專家，比如CFDA首席科學家何如意博士。據了解，今年還會大力引進科學家，提高審評隊伍的專業能力和經驗，保證審評的質量和速度。

鼓勵創新葯研發：新一輪改革的方向

中國95%以上的藥品為仿製葯。過去幾十年，中國自己研發的1.1類新葯，也就是新化學實體（NCEs）約30個，其中大部分缺乏真正的臨床價值，也少有商業成功。最近，隨著埃克替尼、西達本胺和阿帕替尼等新葯上市，情況有所改善。令人擔憂的是，中國在研創新葯，以me-too為主，差異化不足，出現「替尼大戰」和PD-1大戰等「高水平重複」現象。無論如何，這輪改革，鼓勵創新是重要的主題。

創新葯，特別是全球新的NCE, 在審評上享受綠色通道，優先度排在第一位。另外，在10省市率先試點上市許可人制度（MAH），意味著科研人員和院所可以在沒有GMP工廠的情況下持有葯證，有利於創新和資源優化。當然，如何做到主體責任明晰，控制藥品質量風險以及建立藥品質量保險制度，仍在積極探索當中。

5月中旬，CFDA發布的4個「鼓勵」文件，支持創新的力度前所未有：

在52號文中，將加快新葯上市的政策具體化，包括有條件批准臨床急需藥品和罕見病藥物、原輔料和包裝材料備案和聯合審評、與審評機構的溝通渠道、支持新葯進入醫保等。

在53號改革臨床試驗管理的文件中，著手解決臨床試驗資源短缺的矛盾，放開臨床試驗機構的認定，改為備案制，並支持研究者和臨床試驗機構開展臨床試驗。另外，提出完善倫理委員會機制和提高倫理審查效率。特別重要的一條是，規定審評機構自受理臨床試驗申請之日起60個工作日後，沒有給出否定或質疑的審查意見即視為同意，申請人可按照遞交的方案開展臨床試驗，雖然較FDA的30個工作日仍有差距，但相對於以前動輒2年的等待時間已是巨大的進步。文件還提出接受境外臨床試驗數據作為申報依據，會同此前公布的進口藥品註冊的改革，將進一步加速國外藥品進入中國的速度。支持拓展性臨床試驗，則是對應於FDA的同情用藥，顯示了監管機構的彈性。規定嚴重危及生命且尚無有效治療手段疾病的藥物醫療器械，經臨床試驗初步觀察可能獲益，且符合倫理要求的，經知情同意後可用於其他未參加試驗的患者。

54號文涉及藥品和器械的生命周期管理政策，包括上市許可人法律責任，不良反應報告制度，藥品和器械再評價，打假及規範學術推廣，加強監管和檢查等。中國是注射劑大國，在價格和市場扭曲的驅動下，存在濫用現象。這裡特別值得關注的是開展上市注射劑再評價。與52號文中嚴格注射劑審評審批的規定相呼應。目前仍不明確是否涉及中藥注射劑的再評價。

55號文對藥品專利鏈接制度和試驗數據保護制度等保護創新者權益的政策作出了規定，具體內容類似於FDA的相關政策，勢必進一步激發創新者的熱情。

縱觀這些新政，很多涉及其他部門，比如支持新葯進醫保、改革臨床試驗管理等，不是CFDA獨自能夠落地執行。因此，如何協調是個難題。或許類似於一致性評價，上升到國務院層面解決，更加合理。

改變藥品價格虛高，惠及普通百姓

中國某些藥品存在價格虛高的情況。主要是一些所謂單獨招標和單獨定價的品種，包括專利過期的原研葯。一份研究報告顯示，非專利抗腫瘤藥物的月費用，中國在全球排第一，超過歐美髮達國家，亦遠超人口差不多的印度（圖3）。

圖3：15種主要的非專利抗腫瘤藥物的月費用平均值（2016 ASCO研究報告）

藥品價格虛高的原因很多。首當其衝的是我國「以葯養醫」的醫療體系，醫院和醫生的收入取決於藥品銷售，造成藥品越貴越好賣的怪象。加之，藥品銷售不規範，存在多級中間商，回扣現象普遍。招標和定價政策執行變樣，也是推廣葯價的因素。各地招標政策，五花八門。招標的本意是控制價格、鼓勵創新、鼓勵高質量。然而在利益面前，好的政策都流於形式，執行時變味，藥品價格越招越高。政府部門決定商品價格，必然滋生腐敗，成為推高葯價的黑手。

中國和成熟市場的藥品價值鏈差異很大。以美國為例，研發和生產藥品的葯企，佔到價值鏈的70%，也就是100塊錢的藥品，企業要拿70元，而葯批和藥房只有30元。而中國，葯企只能拿到20%左右，各級中間商和醫院以及其他灰色地帶佔到80%。顯然，這十分不利於葯企的創新和發展。目前，醫療改革推行的「兩票制」和醫院零加成就是針對這一弊端。

有人可能會認為，降低價格應該是衛計委和招標辦的責任，與CFDA改革沒什麼關係。這就錯了，要知道，所有招標、定價、醫保和進醫院等政策，都是以藥品的名義制定的。比如只要是新葯就能獲得招標和定價的優勢。這就是為什麼，中國一度出現為了新葯而新葯的現象，片劑改膠囊、葡萄糖中添果糖，市場上新葯滿天飛。這次改革，特別定義了改良新葯，規定沒有明顯臨床優勢的不批准。注射劑的價格比口服貴，銷售空間大，因此中國市場對注射劑上癮，莫名其妙出現了一批療效不明確的注射劑，暢銷市場。一些成分不明的中藥注射劑，一度還帶來大量安全事故。

令人高興的是，這次4個鼓勵文件中，特別提到了嚴格注射劑審評審批和再評價。另外，加快審批和仿製葯一致性評價，也將對藥品價格產生巨大影響。如果國產藥品通過一致性評價，原研葯就失去了單獨招標和單獨定價的法理基礎。下一步一定是招標改革，原研葯將會與國產藥品PK價格。最後，鼓勵創新的政策，會加快新靶點me-too藥物上市的速度，這對原研專利葯的價格也會造成重大衝擊。當然，我們應該保持清醒的頭腦，不能為了降低價格而降低標準。因此，我們的仿製葯和me-too藥物能否突破原研的技術壁壘和專利，保持至少相當的療效和質量，變得至關重要。

這輪改革可以說是CFDA歷史上最深刻的一次變革。改革的目的是供給側結構轉型，及時地為老百姓提供創新產品，高質量和經濟可及的醫藥產品。改革將會推動中國醫藥市場走向成熟，各項政策與國際接軌，整個行業融入全球，互通有無。

表1：改革前後各項政策對比

中國傳統葯企面臨洗牌

對於傳統葯企來說，這輪改革最大的衝擊是仿製葯一致性評價。特別是基本藥物中289個品種，已經划下生死線，2018年必須通過，涉及14000個文號和2000多家企業。一致性評價絕不是做做測試這麼簡單，絕大多數品種、藥學不過關。所謂一致性評價，就是重新開發一個仿製葯，難度非常大。面對挑戰，大多數葯企並沒有準備好，抱怨甚多。大意是「昨天我還在街上賣早點，怎麼一夜之間就要按五星級飯店來要求」。

另一大影響，就是臨床核查造成大量研發投入作廢。過去幾年，許多葯企非理性投入3類和6類葯研發。「7.22臨床核查」造成大量申請撤回，研發投入作廢。同時，手上積攢大量原3.1類臨床批件，進退兩難，成為雞肋。

這輪改革下，許多傳統葯企迷失了方向。其實，改革發出的訊號已給傳統葯企指明了發展方向，那就是三條路：1）高質量仿製葯；2）海外市場；3）創新葯。但由於仿製葯競爭激烈，海外市場准入困難，創新葯成功率低，一批低水平的中小企業不可避免地面臨淘汰，特別是那些品種單一，沒有自己營銷渠道的企業。

然而，改革也給創新和研發能力強的企業帶來了機遇。首先，一致性評價和質量升級將淘汰低水平重複，市場上同品種的廠家減少，可以保證一定利潤。另外，一致性評價後，原研單獨招標和定價失去合理性，必將釋放一部分市場份額給通過一致性的本地企業。長期壟斷市場的原研產品，大多有技術壁壘，比如緩控釋、特殊注射劑等。這既是挑戰，也是機遇。

中國研發能力和審批標準的提高，必將提高中國藥品海外市場的競爭力。企業花費大量人力物力通過BE後, 也願意嘗試中美雙報。一旦中國通過ANDA的產品多起來，形成了組合，議價能力就能提升，有利於打開美國等海外市場。華海和恆瑞等大企業已在國外布局多年，有望率先突破。

跨國葯企應變

一致性評價政策出台後，國內一片嘩然，認為這是有利於跨國公司的舉措。然而，有遠見的外企並不這樣認為。顯然，如前所述，一致性後，原研葯降低價格，原研非專利葯市場將逐步減少。貝恩諮詢公司預測中國市場將走向成熟，逐步從專利葯、原研非專利葯和仿製葯組成的三級結構，變成類似於歐美的二級結構（圖4）。如果跨國公司不改變現有的策略，5-6年內原研非專利葯將會變得無利可圖。事實上，已有跨國公司意識到了這一點，採取措施應對改革，比如阿斯利康去年將其兩個原研產品依姆多和波依定出售給國內葯企，從而更加聚焦於專利葯。有的跨國公司則通過產品授權和技術合作，與國內葯企進行戰略合作。

同時，進口藥品註冊改革和接受國外臨床數據等舉措，將會加快跨國公司的專利葯進入中國市場的速度。阿斯利康非小細胞肺癌藥物奧希替尼（Tagrisso）以創紀錄的速度在中國上市，就是一個很好的開端。

圖4：貝恩諮詢公司預測中國市場的變化

前有狼後有虎：生物醫藥創新公司的危與機

如上分析，改革鼓勵和有利於創新，這一點無容置疑。然而，改革進口藥品註冊和這次的4個「鼓勵」文件，將中國尚在起步階段的創新研發一下推入全球的格局之中，可以說是前有狼後有虎。我們應該如何創新，做什麼樣的創新變得微妙起來。改革將會對生物醫藥創新公司的選題方向和商業模式產生重要影響。

中國大多數病人，長期以來，難以及時地享受到最新和最好的藥品。除了新葯上市速度慢，沒有商業保險，患者支付能力差，也是重要原因。因此，me-too藥物上市有利於降低新葯的價格，提高藥品的可及性，具有重要的意義。通過價格的差異化，也能取得市場的成功，貝達的埃克替尼就是一個很好的例子。即使今天，跨國公司的原研產品加快進入中國，只要支付能力的差異存在，me-too藥物仍然有所作為。

然而，與過去不同的是，me-too藥物的研發變得競爭非常激烈，風險也大大增加。一個熱門的靶點，開發中國市場的葯企眾多。以抗腫瘤藥物PARP抑制劑為例，既有阿斯利康的首創藥物olaparaib，也有再鼎引進的TESARO開發的Niraparib，還有百濟神州、其他傳統葯企和科研院所開發的數個產品，均已獲得臨床批件。

風險既包括上市後的市場風險，又包括研發風險。市場風險，不言而喻，因為對手眾多。另外，「再鼎模式」在全球同步和數據互認等政策的鼓勵下，將成為常態，必然會加速首創的第一梯隊產品進入中國，讓國內me-too競爭雪上加霜。研發風險來源於CFDA審評審批與國際接軌標準的提高。原研加速上市，後續開發較晚的me-too極有可能要求頭對頭比較。既然這樣，具有臨床優勢或差異化的研發策略變得非常重要。

最近幾年，中國基礎研究發展很快。科研院所中已培育了一批原創的、具有新葯開發潛力的苗子。在日益活躍的資本支持下，這些成果正在按國際慣例進行轉化。中國原創已經起步，今後10年，必然迎來高速發展。中國與國際接軌，既為國外藥品進中國打開了大門，也為中國創新葯走向世界鋪平了道路，從事原創研究的生物醫藥公司前景可期。當然，中國公司獨立開發的可能性不大，更多是轉讓海外權益或者與海外公司合作的模式。過去兩年，中國轉讓海外權益，已有不少案例（表2）。

表2：中國2015-2016海外權益轉讓案例

就創新而言，有產業和銷售渠道支持的傳統葯企，可以瞄準中國市場，開展me-too藥物的研發。也可以從投資的角度，適當探索原始創新。生物醫藥公司，特別是風投支持的小公司，則要瞄準全球，具有足夠的創新性，才可吸引到戰略合作夥伴或更多的資本。

中國迎來生物醫藥最好的時代

這輪改革對於CRO公司是重大利好，僅一致性評價就會帶來50億的相關業務，包括藥學研究和生物等效試驗等，臨床試驗管理臨床CRO業務將迎來井噴式的發展。另外，上市人許可制度給CMO業務創造大量機會。鼓勵創新，會讓更多的葯企借力CRO公司的平台，並發揮CRO作為國內外天然橋樑的作用，走國際化路線。當然，國際化和提升標準要求也給CRO公司提出更高的要求，因此小的CRO公司不一定能夠適應。

巧合的是，有一個數據顯示，中國生物醫藥風投比較活躍的2006年和2015年，剛好是CFDA最近兩次改革的元年（Dow Jones Venture Source），這也說明，政策環境對於提升投資者的信心非常重要。中國現在是生物醫藥最好的時代，代表著一個巨大的風口。就需求來說，日漸富裕的中國人對健康的要求越來越高，就供給側而言，無論是高質量的仿製葯，還是新葯，都與發達國家有差距，這其中蘊含著巨大的機會。

結語：改革不能一蹴而就

此次CFDA改革必將載於中國醫藥產業發展的史冊，因為觸動多方利益。從成立部級聯席會議的舉措可以看出，這次高層決心很大，不會像以前那樣屈服地方保護主義。改革不但不會停，還會繼續深化。也有悲觀者認為，可能會雷聲大雨點小。畢竟，現在發布的各項政策，都是框架性的頂層設計，落地執行還將面臨無數具體問題，這也絕不是CFDA一個部門能夠獨立完成的任務，需要全民參與。改革不是發幾個文件和意見就能一蹴而就的。比如一致性評價，也許企業在高壓下會想方設法通過。問題是在日常生產中，能不能持之以恆，保證質量。

這次DIA會議上，日本同行透露，日本一致性評價運動中有10%的品種被吊銷葯證。但是在通過評價後5年的飛行檢查中，只有0.43%不合格。要讓企業保持產品質量，除了監督檢查，更重要的是要通過市場回報機制，讓企業主動去做。創新也是一樣，沒有市場回報的創新是不能持續的。

改革還要注意利益的平衡。比如，為了降低葯價，改革以葯養醫的體制，但我們不能忘了當初實行這一制度的出發點，是為了解決醫生的收入和醫療投入不足的矛盾。不解決醫生和醫院的訴求，改革斷然不會成功。製藥企業也是如此，沒有合理的藥品價格保證利潤，就無法創新和保證質量。

改革仍在繼續，大勢不可違。受改革衝擊的各方應採取措施，提高自己的核心競爭力。改革大潮下，不是發展就是被淘汰，沒有別的選擇。

參考文獻

1）文中有些內容來自CFDA公開發布的政策和意見

2）有些觀點和數據來自網路，僅供參考。

製版編輯：葉水送丨

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