生物醫學論文越寫越大，乾貨越來越少 精選

上世紀90年代，William G. Kaelin Jr.和Gregg L. Semenza革命性地發現讓人們理解了細胞在分子水平上感受氧氣的基本原理。他們主要是通過對細胞內蛋白低氧誘導因子水平調節機制的深入研究，最終發現了細胞感受氧氣的分子基礎。低氧誘導因子是低氧相關基因的轉錄因子，能促進各種應對低氧的基因表達，在腫瘤發生、血管增殖、無氧代謝等細胞基本代謝調節中的核心事件。最早研究就發現，低氧條件下，許多細胞內低氧誘導因子水平增加。隨後研究證明，低氧導致這種蛋白增加的原因並不是通過促進基因表達，而是減少蛋白分解的速度。低氧誘導因子在細胞內被泛素化後，經過蛋白酶水解。低氧誘導因子泛素化的條件是需要脯氨酸羥化，脯氨酸羥化需要脯氨酸羥化酶，羥化本質上是氧化，脯氨酸羥化酶需要氧氣作為底物，缺乏氧氣脯氨酸羥化酶就無法發揮作用，導致低氧誘導因子泛素化水解的失效，結果是這種蛋白在細胞內積聚。這些研究證明，脯氨酸羥化酶就是細胞內氧氣的感受器。他們的研究讓我們理解細胞是如何感受氧氣這種至關重要的物質，具有重要的價值。最近Kaelin教授在《自然》雜誌撰文Publish houses ofbrick, not mansions of straw，呼籲抵制學術浮躁，多給科學大廈添磚塔，少做弄一些稻草樣論文。

Kaelin教授文章第一句就說，他非常擔心生物醫學研究太馬虎。許多研究結果只能在非常狹窄條件下作出來，甚至無法被重複。導致這種問題的原因很多，但他認為罪魁禍首很難確定。生物醫學領域最近幾十年呈現出快速發展的趨勢，大量研究數據和聲稱不斷湧現出來，研究人員被困在這種數據和聲稱的漩渦中，好像慢慢變熱的水煮青蛙那樣，慢慢地被這種科研文化影響和習慣。學術論文的目標不是為確認特定結論，而是為了製造更廣泛更多聲稱。這種論文的危險只是增加了許多稻草建築，而不是磚瓦房。生物醫學研究論文越寫越長，研究方法越來越花哨，研究結論越來越多，但明確堅實的結論相對減少。

2016年拉斯克基礎醫學獎被William Kaelin、Peter Ratcliffe和Gregg Semenza三位分享，以獎勵他們在發現動物細胞感受和適應氧氣水平改變的分子機制，氧氣感受信號系統在許多生理和病理過程中發揮關鍵作用。Kaelin教授回顧了自己獲獎的研究論文的情況，這些論文都是10年前發表，大多數都可以被看作古怪quaint、初步的研究結果，按照現在的論文發表標準幾乎無法發表。他們發現一種腫瘤抑制蛋白（VHL）是氧氣信號必須的，這樣的研究結果放在現在可能會被批評缺乏清楚機制和動物實驗(O. Iliopoulos et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 93,10595–10599; 1996)。另外一個研究是發現這個VHL蛋白的主要目標受到氧氣依賴修飾，這個論文則遭受幾乎被《科學》拒稿的結局，因為研究還沒有找到具體那種酶負責這種修飾過程(M. Ivan et al. Science 292, 464–468; 2001)。幸運的是，《科學》雜誌的一個實驗編輯發話，認為發表該論文對推動其它研究小組尋找這種酶有作用。但是這樣的情況現在越來越不普遍。

是什麼導致今天的研究聲稱膨脹（claims inflation）？一個因素是資助機構過於強調學術影響力和轉化（我們可能認為，學術影響力和轉化應用是非常政治正確的）。另外一個因素是，技術進步讓數據收集變的越來越容易，這些數據可以用網路附件方式。兩種因素鼓勵評論員和編輯向投稿人提出額外實驗要求，以增加結論的可靠性和論文的影響力。一般來說，稿件支持結論的實驗數據越多越容易被接受。這容易導致哪些更符合預期的研究結果更容易被接受。更讓人擔心的是，當經費規模相對緊張時，基金評審員會對有風險項目大開殺戒。

最近一段時間，論文圖1放一個有趣的觀察描述，導致一系列魯棒性實驗的研究模式。Kaelin教授博士後期間，一篇論文只需要測定兩種蛋白質能結合在一起，然後用活細胞實驗證明這種結合也同樣出現在細胞內。今天的論文如果要支持這種斷言，必須有一兩個描述性實驗放在圖1（或許還需要一些補充材料放在附件中），論文的其餘部分將描述工作跨越於不同學科，從分子生物學到功能行為學，甚至需要和臨床疾病聯繫起來，這樣才能顯示出研究的廣度和臨床意義。

不幸的是，這種研究廣度的追求經常會以犧牲深度為代價。任何技術和方法都存在局限性，為了獲得一個明確的結論，生物醫學研究需要採用不同角度的技術反覆進行研究。例如為了研究某個分子在某種疾病中的功能，我們需要蛋白定量研究，也需要基因表達的數據和形態學分布定位信息。當前研究論文往往有多個聲稱，每個聲稱的證據都比較單薄，這樣會讓研究論文變得虛胖但不踏實。

跨度大聲稱多也給同行評議系統帶來困難。雖然Kaelin教授是個老江湖，而且也在不同領域有研究經歷，但是也經常遇到不熟悉的論文稿件。如果這種趨勢繼續發展，雜誌將非常難找到合格的評論員。編輯採用具有互補學術背景的學者評審一篇論文可以滿足需要，但是這會給評審帶來比較大的難度。對論文附件的審查，評審員也一般不夠重視。

另外一個不良後果是導致學術交流延遲和職業訓練難度增大。沒有回答的問題和沒有解釋的結果經常被認為差的研究，很難被雜誌接受發表。這會導致一些壞習慣的發生，例如為發表論文挑數據的行為。我們必須鼓勵哪些誠實表達研究局限和矛盾結果的研究論文。

知識缺乏才是臨床轉化真正的瓶頸。我們應該停止告訴基礎科學家，尤其是科研新手，研究工作價值在於可轉化應用性。我們必須回到更仔細檢查研究論文原創性、實驗設計和數據質量的經典軌道上來。採取更謹慎的態度預測影響力，真正的科學和應用價值只能等待未來的評價。一些有革命性意義的學術發現如限制性內切酶、酵母細胞循環突變體和CRISPR-Cas9曾經被認為只是意外結果。我們應該更加重視研究工作本身的質量，以及是否能帶來更多發現，不要過於在意具體論文發表在什麼雜誌上。

評審論文最重要的是看研究結論是否正確，而不要對重要性過於看重。真正的科學大廈是用具體可靠的一磚一瓦建築起來的，而不是用華麗但不堅固的稻草。

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