經久不衰的「合理藥物設計」

作者：東華帝君

藥物設計，一直以來都是門技術含量超高的學科，他不僅需要藥物化學家深厚的本專業知識背景，還需要多學科的融合、雜糅，且設計出的藥物結構需通過過硬的合成功底，將想法變為現實藥物。隨著醫藥人員對疾病的深入了解，曾經那「撞大運」偶然藥物發現的突然事件，無論是在時間上還是質量上，已遠遠不能滿足今日人們對新葯的要求，越來越多的藥物設計工具便隨之應運而生。通過對藥物設計的不斷學習，在下認為，不論何種技術工具的應用與發展，都在圍繞著藥物設計的核心軸在發展~即「合理化」！

1. 什麼是「合理藥物設計」？

許多藥學家認為，合理藥物設計(Rational Drug Design)，是基於結構的藥物設計，是根據藥物與其作用的靶點如受體、酶、離子通道、核酸、抗原、病毒等來尋找和設計合理的藥物分子，故「結構」、「靶點」可以說是合理藥物設計的「關鍵詞」。隨著多學科和交叉學科的迅猛發展，合理藥物設計也更多的結合了數學、物理學、化學、生物學、計算機等相關學科，成為了藥物研發的一種最為常規的思路、技術和方法。許多藥物化學家將合理藥物設計分為三部分內容，即基於結構的藥物設計、基於靶點的藥物設計和基於性質的藥物設計。

靶點，可以說是合理藥物設計的先決條件，是起點，是設計過程中的核心，無論是新靶點的發現還是老靶點的新發現，以及非靶點和不利靶點等，都是基於靶點藥物設計所研究探討的內容，可以說，合理藥物靶點的選取直接決定了藥物開發的成敗；而靶點的三維結構，往往可以通過X-射線晶體學、多維核磁共振或同源蛋白質結構預測等計算機模型方法得到，其次利用實驗手段測定或用計算方法研究藥物與受體的作用模型，在此基礎上來進行合理藥物設計；除了考慮藥物與受體的結構特點，還需要考慮藥物的溶解性、毒性、代謝過程等因素的影響，合理藥物設計很難通過一次循環就可達到成功，常需要10~15次循環的努力才有可能找到「最為合適」的藥物分子。

圖一：藥物設計學已成為與化學、生物學所齊名的藥物研發工具

2. 合理藥物設計的靶點有哪些？(簡單科普)

☆受體

受體是指能與細胞外專一信號分子(配體)結合，從而引起細胞反應的蛋白質。受體與配體結合後即會使分子構象發生變化，從而引起細胞反應及生理效應的過程，以受體為作用靶點的藥物可分為激動劑和拮抗劑。

☆酶

酶是具有生物催化功能的生物大分子，是一種維持生命正常運轉的重要催化劑，酶的功能與許多疾病相關。隨著生物化學和分子技術的進步、X衍射技術的精細，許多酶的三維結構己經很清楚，通過計算機應用能夠模擬藥物分子與酶的活性中心相互結合，因而酶己成為合理藥物設計中一類重要的靶點，特別是酶抑制劑，高度親和力和特異性酶抑制劑將使藥物具有更專一的治療價值。

☆離子通道

離子通道是一種成孔蛋白，它通過允許某種特定類型的離子依靠電化學梯度穿過該通道，來幫助細胞建立和控制質膜間的微弱電壓差。不同的通道，其允許通過的離子是不同的，門控方式也不一樣，甚至組成亞基單元等結構也是有區別的，現有藥物主要以K+， Na+， Ca2+， Cl-等離子通道為作用靶點。

☆核酸

核酸(RNA和DNA)是人類基因的基本組成單位，是生命過程中重要的化學物質，提供產生蛋白質的信息、模板和工具。核酸在生物功能的調控上發揮著極其重要的作用，隨著人們對核酸的結構和功能認識的不斷深入，核酸正在發展成為一個藥物設計的重要靶點，且目前反義技術也是以核酸為靶點的合理藥物設計的體現，應該認為是真正分子水平的工作。

3. 合理藥物設計~根據靶點的分類

☆大致可分為兩大類：

1. 靶點的3D結構是已知的，且小分子化合物對靶點的作用特點是已知的，這種相應的藥物設計方法已很成熟，被醫藥行業廣泛應用。

2. 靶點不十分清晰，其結構功能特點也不明確，具有一定的猜測性，但不清晰的靶標信息可通過分析基因表達數據以及先進的計算機輔助工具來間接獲得。

一旦確定了靶標，上述兩類小分子藥物結構設計的方法需要結合諸多方面，這包括(但不限於)結合力(親和性/特異性)的評估、親水性/親脂性的平衡、ADME的特點、親電/核特點、毒性特點、定量構效關係、定量結構-藥物動力學關係等等。最初，對於小分子藥物的設計，可能會用到大量的計算機工具，待初步評價且確定先導化合物後，基因-生物學信息分析將變得非常重要。反過來，這些信息又可用來改善藥物屬性從而達到理想目標，如減少不良反應、提高生物利用度、克服耐藥性、改善免疫應答等等，故合理藥物設計是一種藥物發現和發明的較為靠譜的過程，且不斷的循環反覆以達到獲得最佳藥物分子的目的。

圖二：合理藥物設計簡要流程

4. 合理藥物設計~教科書式的範例~扎那米韋

最早基於結構的合理藥物設計實例當屬抗流行性感冒藥扎那米韋(葛蘭素史克公司以商品名Relenza於1999年得到美國FDA許可用於流感病毒的治療)。首先，靶標選擇了流感病毒中的神經氨酸苷酶(NA)，抑制該酶可阻斷病毒的成熟和傳染(靶標~酶的功能已知)；通過神經氨酸苷酶與唾液酸(另一重要糖蛋白血凝素的末端為唾液酸殘基)晶體結構的X射線分析(結構已知)，活性部位處於酶深部的結合腔內，由18個氨基酸殘基構成保守的催化中心。唾液酸底物的4位羥基進入一個結合腔與Glu119形成氫鍵，5位側鏈的乙醯氨基結合於另一個含有Trp178和Ile222的疏水腔內，疏水腔還與11位的甲基發生疏水相互作用，同時也與6位甘油側鏈的疏水骨架結合，側鏈的羥基與組成另一結合腔的Glu276和Glu277形成氫鍵；基於這些結合特徵，推論神經氨酸苷酶的催化水解歷程；基於唾液酸的化學結構的基礎上，又理性設計了一些化合物；通過晶體結構和計算化學再深度設計結構；再對結構進行優化，終得藥物扎那米韋。

圖3：唾液酸與神經氨酸苷酶結合示意圖

圖4：流感病毒神經氨酸苷酶水解底物的反應歷程

圖5：結構的不斷優化

5. 小結與小悟

近年來，有效的天然產物已經愈發難以開發，製藥企業又不能將藥物發現寄託於「偶然發現」，故而，有所目的、有所方向的「合理藥物設計」幾乎成為了各製藥公司對於創新藥物開發的常規思路。雖然，「合理藥物設計」似乎是本著一切「合理」的方向去研究，但在這「所為合理」的過程中，包含了太多太多的假設和參數的「選擇性取捨」，所以，即使再合理的設計，經過一系列「不可控」的條件下來，已很難保證藥物開發方向的正確。其實，將活性化合物轉化成藥物的過程，幾乎是在沒有規律性、沒有周期性變化的混沌系統中進行的，而任何藥物設計理論，也都存在各自的缺陷，也許，只有將藥物設計過程中的每一個環節弄得更為清晰，側重點更加明朗，再加上藥物化學家多年的經驗，藥物設計方能真正的更為合理！

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聲明：

本文由葯渡頭條投稿作者撰寫，觀點僅代表作者本人，不代表葯渡頭條立場，歡迎交流補充。

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