四月份環狀RNAcircRNA研究匯總·2017

在剛剛過去的四月份，環狀RNA相關的研究報道總體保持穩定。四月份的研究報道中人類疾病和生理活動相關的環狀RNA探索研究依然佔據了絕大部分，除腫瘤外，也包含了關節系統及神經系統的研究。也有幾篇文章涉及到環狀RNA分子機制和進化機制的研究。四月份也有兩篇文章介紹了環狀RNA研究的新技術體系。下面我們一起來回顧一下四月份的環狀RNA研究吧：

1. 腫瘤領域環狀RNA研究持續活躍

口腔癌中circRNA_100290競爭性結合miR-29家族發揮作用

4月3日，Nature子刊Oncogene在線發表了湘雅二院L Chen為通訊作者的文章，介紹發現環狀RNA circRNA_100290通過競爭性結合miR-29家族分子在口腔癌中的作用[1]。

在本中，作者通過晶元法分析了口腔癌和癌旁組織中環狀RNA的表達情況，發現了環狀RNA circRNA_100290與CDK6均在口腔癌中高表達。干擾circRNA_100290後CDK6表達也下降，且細胞增殖受到抑制。進一步通過熒光素酶報告系統，作者發現了circRNA_100290可以通過競爭性結合miR-29家族的分子發揮作用[1]。

圖1 circRNA_100290通過競爭性結合miR-29家族分子在口腔癌中的作用（來自[1]）

環狀RNA hsa_circ_0004018與肝細胞癌有關

4月6日，Oncotarget雜誌在線發表了寧波大學醫學院郭俊明教授和Hu Yaoren為共同通訊作者的文章，介紹發現 hsa_circ_0004018與肝細胞癌有關[2]。

文章作者通過晶元法分析發現了環狀RNA hsa_circ_0004018的表達水平明顯低於對應的癌旁組織，並且hsa_circ_0004018的表達水平與AFP（甲胎蛋白，肝癌的重要標誌物）的表達水平存在相關性。ROC曲線（receiver operating characteristic）分析表明hsa_circ_0004018的表達與肝細胞癌分期特徵的係數可達到0.848。因此作者認為hsa_circ_0004018可以作為肝細胞癌的標誌物[2]。

圖2 hsa_circ_0004018與肝細胞癌分期有關（來自[2]）

環狀RNA hsa_circ_0001895在胃癌中下調

近日，Tumor Biology雜誌在線發表了寧波大學醫學院郭俊明教授和Ye Guoliang為共同通訊作者的文章，介紹發現環狀RNA hsa_circ_0001895在胃癌中下調錶達[3]。

作者首先分析了hsa_circ_0001895在胃癌細胞系中的表達情況，發現在所分析的細胞系中全部下調，然後又收集了96例臨床標本，其中67例中存在下調（67%）。進一步的分析表明hsa_circ_0001895下調的表型與細胞分化，Borrmann型和組織癌胚抗原表達相關，ROC曲線分析表明AUC值可達到0.792[3]。

圖3 hsa_circ_0001895表達與胃癌存在相關性（來自[3]）

沉默 CDR1as可抑制結腸癌細胞增殖

4月7日，OncoTargets and Therapy雜誌在線發表了復旦大學附屬中山醫院Ren Li和Xu Jianmin為共同通訊作者的文章，報道發現沉默CDR1as可抑制結腸癌細胞增殖[4]。

作者首先分析了結腸癌病例中CDR1as表達情況，40例標本中有29例存在上調。在HCT116細胞和DLD-1細胞中進行RNA干擾後發現可明顯抑制細胞增殖和遷移率。由於CDR1as可競爭性結合miR-7，作者通過直接過表達miR-7也可得到類似的結果。通過QPCR篩選miR-7可能影響的基因，結果表明EGFR和IGF-1R是受到影響最明顯的基因[4]。

圖4 沉默CDR1as可抑制結腸癌細胞增殖（來自[4]）

2. 其他疾病或生理活動相關環狀RNA研究報道

環狀RNA circRNA_010567促進心肌纖維化

4月10日，BBRC雜誌在線發表了浙江省人民醫院徐鶴雲主任為通訊作者的文章，介紹發現環狀RNA circRNA_010567促進心肌纖維化的機制[5]。

本中作者利用晶元法分析了糖尿病db/db小鼠模型的心肌中環狀RNA，篩選到43種變化的環狀RNA，其中24種表達上調。其中circRNA_010567上調最明顯。信息學分析後發現circRNA_010567可競爭性結合miR-141，通過熒光素酶報告系統分析後確定了這一預測結果。敲降circRNA_010567後miR-141升高，並可下調TGF-β1通路[5]。

圖5 環狀RNA circRNA_010567促進心肌纖維化（來自[5]）

成骨分化中環狀RNA變化研究

4月7日，Biomedicine & Pharmacotherapy雜誌發表了南方醫科大學Xia Hong為通訊作者的文章，介紹分析BMP2誘導MC3T3-E1細胞成骨分化過程中環狀RNA變化情況[6]。

作者基於深度測序分析BMP2誘導MC3T3-E1細胞成骨分化過程中變化明顯的環狀RNA，共找到了158種變化明顯的環狀RNA，其中74種明顯上調。其中circ.19142、circ.5846和circRNA.10042上調最明顯。進一步通過競爭性結合miRNA預測和通路分析，作者認為circ.19142和circ.5846可能在成骨分化過程中起重要作用[6]。

圖7 circ.19142和circ.5846與成骨分化有關（來自[6]）

人類軟骨退變性骨關節炎中環狀RNA變化分析

近日，Molecular Therapy Nucleic Acids雜誌在線發表了北京大學第三附屬醫院Ao Yingfang為通訊作者的文章，介紹發現一項關於人類軟骨退變性骨關節炎中環狀RNA變化的研究工作[7]。

作者通過測序比較分析了正常和關節炎軟骨中環狀RNA的變化情況，共發現了104種差異的環狀RNA，其中44種為過表達。RNA干擾後可促進TNFα表達並促進細胞外基質的再生。本文首次探索了關節炎相關的環狀RNA，有助於環狀RNA的研究和關節炎疾病機制的研究[7]。

圖8 關節炎相關環狀RNA（來自[7]）

環狀RNA與神經損傷後神經性疼痛

4月3日，Frontiers in Molecular Neuroscience雜誌發表了廣州番禺中心醫院的Fan Youling為通訊作者的文章，介紹他們在神經損傷後神經痛中探索非編碼RNA的研究工作，其中也發現了一些環狀RNA[8]。

本中作者分析了SD大鼠進行避免神經損傷手術（spared nerve injury surgery，SNI）術後14天的L4?5脊髓樣品進行深度測序分析，作者找出了其中變化明顯的RNA，包括134種lncRNA，12種miRNA，188種環狀RNA和1066種mRNA。然後進行了信息學通路分析[8]。

圖9 神經損傷後神經性疼痛相關環狀RNA（來自[8]）

系統性紅斑狼瘡內源性競爭RNA網路研究價值

4月23日，Expert Opinion on Therapeutic Targets雜誌在線發表了安徽醫科大學葉冬青教授為通訊作者的綜述文章，介紹作者對系統性紅斑狼瘡疾病中系統分析內源性競爭RNA作用網路的認識，或許有助於增進對系統性紅斑狼瘡疾病的認識和開發治療方法[9]。

自噬相關非編碼RNA綜述

4月25日，知名雜誌Autophagy在線發表了哈爾濱醫科大學腫瘤醫院Xu Shouping和Pang Da為共同通訊作者的綜述文章，系統匯總了自噬過程中非編碼RNA的作用[10]。

本中系統匯總了與自噬過程有關的非編碼RNA研究進展，包括lncRNA，miRNA以及環狀RNA。在此基礎上基於信息學的通路分析和進化分析，形成了與自噬有關的非編碼RNA作用網路[10]。

圖10 不同物種自噬相關miRNA等非編碼RNA作用網路（來自[10]）

血液亞組份環狀RNA分布研究

近日，Russian Journal of Bioorganic Chemistry雜誌發表了俄羅斯科學院化學生物學與基礎醫學研究所A. V. Savelyeva為通訊作者的文章，介紹一項分析人類血細胞，血漿和血漿亞組份中環狀RNA的研究[11]。

作者通過梯度分離血液組分，分別分析血細胞，血漿和血漿亞組份中環狀RNA的情況，找到了88個環狀RNA。結果表明大部分血漿中的環狀RNA存在有膜脂包被的結構中，包括外泌體和microvesicles[11]。

圖6 大量環狀RNA存在於外泌體和microvesicles中（來自[11]）

I, blood cells; II, plasma particles sedimented at 16000 g; III, plasma particles binding the exoRNeasy(Qiagen) adsorbent.

3. 環狀RNA機制與進化研究

擬南芥中發現環狀RNA調控RNA剪接作用

4月18日，Nature Plants雜誌在線發表了法國格勒諾布爾-阿爾卑斯大學Simon J. Conn教授為通訊作者的文章，介紹在擬南芥中發現SEPALLATA3（SEP3）基因來源的環狀RNA形成R-loop調控同源mRNA的剪接過程[12]。

本中作者探索了擬南芥中發現SEPALLATA3（SEP3）基因第六外顯子形成的環狀RNA對所對應的同源mRNA剪接作用的影響，該環狀RNA能夠穩定結合所對應的DNA序列，形成RNA:DNA雜交體，導致轉錄暫停，募集RNA拼接因子，形成可變剪切[12]。

圖11 SEP3基因第六外顯子形成的環狀RNA調控RNA拼接過程（來自[12]）

具有鎚頭狀核酶功能的環狀RNA

4月28日，RNA Biology雜誌在線發表了西班牙IBMCP 的Marcos de la Pe?a為通訊作者的綜述文章，匯總分析了一類具有鎚頭狀核酶功能的環狀RNA進化研究的進展[13]。

最近在植物基因組中發現了一類具有自我切割成熟能力的反轉座子，稱為retrozyme。它們可以被宿主細胞轉錄，轉錄產物為非編碼的環狀RNA。這類環狀RNA具有自我切割成熟的能力，與一些類病毒或類病毒樣感染因子結構相似。基於這些發現，作者提出假設，認為這些由retrozyme基因編碼的circRNA可能是由具有感染性的可自我切割的circRNA核酶進化而來。Retrozyme 基因可能來源於Penelope-like的反轉座因子。這些發現為環狀RNA在真核生物中的進化研究提供了新思路[13]。

圖12 具有鎚頭狀核酶功能的環狀RNA（來自[13]）

4. 環狀RNA研究技術體系進展

環狀RNA製備新技術體系

4月11日，Nucleic Acids Research雜誌在線發表了NIH 的Amaresh C. Panda和Kotb Abdelmohsen為共同通訊作者的文章，介紹開發了一種提高環狀RNA獲得效率的新技術[14]。

作者報道的該技術體系在常規的RNase R消化的基礎上增加了去除Poly(A)的操作，可大大提高去除線性RNA的效率，作者將該技術稱為（RNase R treatment followed by Polyadenylation and poly(A)+ RNA Depletion，RPAD）。基於該技術，作者發現了大量新的內含子來源的環狀RNA[14]。

圖13 RPAD技術流程（來自[14]）

基於tRNA的環狀RNA表達體系

4月13日，RNA Biology雜誌在線發表了北卡羅萊納大學教堂山分校A. Gregory Matera教授為通訊作者的綜述文章，介紹一種基於tRNA剪接作用的環狀RNA表達策略[15]。

去年A. Gregory Matera教授就曾在酶學方法雜誌發表過改技術方法的文章。本文主要分析了古生物和動物中tRNA內含子來源的環狀RNA，以及藉助該體系開發環狀RNA表達系統[15]。

圖14 兩種不同的體內環狀RNA表達系統（來自[15]）

參考文獻：

1. L Chen, S.Z., J Wu, J Cui, L Zhong, L Zeng and S Ge, circRNA_100290 plays a role in oral cancer by functioning as a sponge of the miR-29 family. Oncogene, 2017: p. 1–11.

2. Liyun Fu, T.Y., Qingqing Chen, Xiaoyan Mo, Yaoren Hu, Junming Guo, Screening differential circular RNA ex pression profiles reveals hsa_circ_0004018 is associated with hepatocellular carcinoma. Oncotarget, 2017: p. Online.

4. Wentao Tang, M.J., Guodong He, Liangliang Yang, Zhengchuan Niu, Mi Jian, Ye Wei, Li Ren, Jianmin Xu, Silencing CDR1as inhibits colorectal cancer progression through regulating microRNA -7. OncoTargets and Therapy, 2017(10): p. 2045–2056.

5. Zhou, B. and H.Y. Xu, A novel identified circular RNA, circRNA_010567, promotes myocardial fibrosis via suppressing miR-141 by targeting TGF-beta1. Biochem Biophys Res Commun, 2017.

6. Qian, D.Y., et al., Differential circRNA ex pression profiles during the BMP2-induced osteogenic differentiation of MC3T3-E1 cells. Biomed Pharmacother, 2017. 90: p. 492-499.

7. Qiang Liu, X.Z., Xiaoqing Hu, Lan Yuan, Jin Cheng, Yanfang Jiang, and Yingfang Ao, Emerging Roles of circRNA Related to the Mechanical Stress in Human Cartilage Degradation of Osteoarthritis. Molecular Therapy Nucleic Acids, 2017. 7: p. 223-230.

8. Zhou, J., et al., Identification of the Spinal ex pression Profile of Non-coding RNAs Involved in Neuropathic Pain Following Spared Nerve Injury by Sequence Analysis. Front Mol Neurosci, 2017. 10: p. 91.

9. Li, L.J., et al., Competitive endogenous RNA network: potential implication for systemic lupus erythematosus. Expert Opin Ther Targets, 2017: p. 1-10.

10. Jian Zhang, P.W., Lin Wan, Shouping Xu & Da Pang, The Emergence of Noncoding RNAs as Heracles in Autophagy Autophagy, 2017.

11. A. V. Savelyeva, D.N.B., E. V. Kuligina, V. V. Morozov, V. A. Richter, and D. V. Semenov, Circular RNAs of Human Blood Cells, Plasma, and Plasma Subfractions. Russian Journal of Bioorganic Chemistry, 2017. 43(2): p. 115–125.

12. Vanessa M. Conn, V.H., Aditya Nayak, Stephanie A. Conos, Giovanna Capovilla, G?khan Cildir, Agnès Jourdain, Vinay Tergaonkar, Markus Schmid, Chloe Zubieta and Simon J. Conn A circRNA from SEPALLATA3 regulates splicing of its cognate mRNA through R-loop formation. Nature Plants, 2017.

13. Cervera, M.d.l.P.A., Circular RNAs with hammerhead ribozymes encoded in eukaryotic genomes: the enemy at home. RNA Biology, 2017.

14. Panda, A.C., et al., High-purity circular RNA isolation method (RPAD) reveals vast collection of intronic circRNAs. Nucleic Acids Res, 2017.

15. Noto, J.J., C.A. Schmidt, and A.G. Matera, Engineering and expressing circular RNAs via tRNA splicing. RNA Biol, 2017: p. 0.

文 | circRNA 吉賽生物

本文為作者授權肽度時界發布

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