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技術新突破,CRISPR在活體動物中可清除艾滋病毒



技術新突破,CRISPR在活體動物中可清除艾滋病毒



艾滋病毒感染之所以極為難以清除,關鍵在於它可以長期持續的藏匿於T細胞內,並不斷感染更多的T細胞。近日,Temple University大學Lewis Katz醫學院(LKSOM)和匹茲堡大學的聯合研究小組在《Molecular Therapy》上發表了一篇題為「在動物模型中通過saCas9和Multiplex單導向RNA進行HIV-1病毒體內切除」的文章,該論文證實HIV DNA可以從活的動物基因組中切除,以消除進一步感染。此外,研究小組首次在三種不同的動物模型中完成了相同的基因切除步驟,其中還包括一種「人源化」模型,即移植已感染的人免疫細胞使小鼠感染HIV。

該研究在全球範圍內首次證明,CRISPR / Cas9基因編輯技術可以將HIV-1複製完全關閉,把病毒從被感染的細胞中徹底消除。該團隊於2016年曾發布過相關的概念驗證研究,他們將轉基因大鼠和小鼠模型與HIV-1 DNA結合到動物身體的每個組織的基因組中,並且實驗證明他們的策略可以在實驗動物的大多數組織中從基因組中刪除HIV-1的靶向片段。


Hu Wenhui博士,是代謝疾病研究中心副主任,LKSOM病理學系副教授,他說: 「我們驗證了之前的工作數據,提高了基因編輯策略的效率,並且還證實了該策略在另外兩種小鼠模型中有效,一種代表小鼠細胞的急性感染型,另一種代表人體細胞里慢性或潛伏型感染「。


LKSOM團隊滅活了轉基因小鼠體內的HIV-1,將病毒基因的RNA表達降低了大約60%至95%,隨後他們測試了EcoHIV急性感染的小鼠模型系統,該病毒對於小鼠相當於HIV-1對於人類,這一切都再次印證了他們先前的研究是正確的。


Kamel Khalili博士,LKSOM神經科學系教授兼主任解釋說:「在急性感染期間,艾滋病病毒大量複製。 使用EcoHIV小鼠,我們能夠研究CRISPR / Cas9策略阻止病毒複製並潛在地預防全身感染的能力。」在EcoHIV小鼠中,該策略對HIV基因的切除效率達到96%,通過CRISPR / Cas9系統的預防性治療為HIV-1根除提供了有力保證。

在第三動物模型中,潛伏的HIV-1在人免疫細胞(包括T細胞)移植的人源化小鼠中引發HIV-1感染。Hu博士解釋說:「這些動物在人類T細胞的基因組中攜帶潛伏的HIV,病毒可以逃脫檢測,然而令人驚訝的是,在用CRISPR / Cas9進行單次治療後,HIV病毒片段從移植的存在感染風險的人類細胞中被切除,隨後嵌入了小鼠的組織器官。」


在所有三種動物模型中,研究人員使用基於AAV-DJ/8亞型的重組腺相關病毒(rAAV)載體遞送系統。Hu博士說:「AAV-DJ / 8亞型結合了多種血清型,為我們的CRISPR / Cas9系統提供了更廣泛的細胞靶標。此外,研究人員重新設計了基因編輯設備,現在攜帶四個嚮導RNA,所有這些RNA都設計用於有效地從宿主細胞基因組中消除綜合的HIV-1 DNA,並避免潛在的HIV-1突變逃逸。


該團隊測量了HIV-1 RNA的水平,並使用了一種新穎的方法設計活體發光成像系統。 「匹茲堡大學Won-Bin Young博士開發的成像系統能夠準確定位HIV-1感染細胞在體內的位置,使我們能夠實時觀察HIV-1複製」,Khalili博士說。


「下一個階段將是在靈長類動物模型中進行重複研究,進一步探索在潛伏感染的T細胞和其他庇護所中消除HIV-1,包括腦細胞的感染,我們都會進行進一步研究,最終達到根治HIV的目標」,Khalili博士總結道。



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