基因療法或開啟糖尿病治療新篇章

糖尿病，這個令世人撓頭的慢性病。不僅因為其併發症令人防不勝防，還因為它自身複雜的發病機制也是困擾國內外科學家們的難題。

近日，最新一期美國《臨床研究雜誌》為糖尿病治療帶來了一絲新的曙光。

該期刊在線發表了由廣東工業大學生物醫藥研究院的兩位國家「千人計劃」專家趙子建教授以及李芳紅教授領軍的科研團隊，在治療糖尿病和自身免疫疾病技術上的重大突破——通過運用基因治療技術，在Ⅰ型糖尿病動物模型體內實現胰島再生，同時阻止自身免疫系統對胰島的攻擊。

來自深海魚油的啟發

Ⅰ型糖尿病，在我國一億多糖尿病病人中雖然只有30萬~50萬，但無法令人忽視的是，絕大多數Ⅰ型糖尿病患者的發病期都在青少年時期。

雖說學術界的統一看法是，不論Ⅰ型還是Ⅱ型糖尿病都與遺傳和環境因素密不可分，或者說都是因為自身基因出現了問題才患糖尿病。但Ⅰ型糖尿病的發病更偏重遺傳和環境因素相互作用，觸發特異性自身免疫性反應，進而破壞了胰島β細胞所致。

據了解，胰島β細胞是胰島細胞的一種，屬於內分泌細胞，可以分泌胰島素，與胰島α細胞分泌的胰高血糖素共同起到調節血糖的作用。而一旦胰島β細胞受損後，它就會極大地擾亂了胰島素的正常合成與分泌。這種情況下，當血糖增加時，胰島素分泌不足，導致血液中的糖分無法及時進入細胞儲存起來，而是滯留在血液中，就會導致血糖升高。

「所以，一旦患上Ⅰ型糖尿病就只能終身依賴每天胰島素注射，並要經常監控血糖。」趙子建表示。

針對Ⅰ型糖尿病成因，各國的科學家們一直探尋治癒它的方法。趙子建領導的這項新研究的靈感就源自多項早期國際流行病學的研究成果。

上世紀70年代，丹麥科學家通過研究發現，生活在格陵蘭北部的因紐特人患心血管疾病比率非常低的原因，是由於因紐特人的膳食以魚類、海豹和鯨脂為主，這些食品富含ω-3脂肪酸。現在市場上銷售的大多數魚油補充劑都富含兩種ω-3脂肪酸、二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA），這兩種物質都像阿司匹林那樣對血液有稀釋效果，從而降低發生血栓的可能性。此外，ω-3脂肪酸還可以減少炎症，在預防動脈粥樣硬化中有一定的作用，同時降低代謝類疾病的發生。

上世紀90年代中後期，挪威、美國分別進行了兩個獨立的10年期流行病學研究，這項研究針對剛脫離母乳餵養的嬰幼兒，每天給他們補充1~1.5克液體魚油，10年後，研究人員發現這些孩子Ⅰ型糖尿病的發病率顯著降低。美國的研究更具有代表性，因為他們的研究對象圈定了有Ⅰ型糖尿病家族史的嬰兒。

此外，2015年，美國艾奧瓦州退伍軍人醫療中心的研究人員證明，此前研究者發現的富含ω-3脂肪酸的飲食可有效改善Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病大鼠的糖尿病神經病變的結果存在，並且揭示了具體的分子機制。而且，研究者指出，儘管飲食中魚油並不能降低血糖至正常水平，但其可以通過改善神經信號的傳遞和感知來改善神經健康。

不過，若想緩解糖尿病併發症以及高血糖的癥狀，只通過服用魚油並不理想。因為研究人員發現，如果想利用營養手段補充魚油，逆轉自身免疫和糖尿病發展進程，需要的劑量可能要大幅度超出目前臨床許可的劑量，「大約需要目前臨床上推薦的近5~10倍的量」。趙子建補充說。

鑒於此，趙子建帶領研究團隊開始在基因中尋找突破口，並且通過基因治療手段在體內表達一種特異的酶，使得身體內能夠產生大量魚油中的有效成分：EPA和DHA。

扭轉糖尿病的基因開關

而要想通過基因治療手段獲得這種特異的酶，就需要先從低等生物身上提取表達這種酶的基因片段，然後將其嫁接到基因治療的病毒載體里；再通過注射的方式，將基因載體注入人體內，開啟生物反應器，讓酶在細胞內表達生物的活性。由於最終的酶催化產物是EPA 和DHA，恰恰這兩種脂肪酸可以全身擴散，進而產生治療功效。

「我們的目標是對已經發病的和早期進入發病進程的病人都進行干預。」趙子建告訴《中國科學報》記者，經過注射治療的病患，如果已經患有Ⅰ型糖尿病，患者則可以擺脫胰島素的注射，而有遺傳史但尚未出現癥狀的隱形患者，則可以降低糖尿病癥狀的出現幾率。

不過，這種注射方式控制糖尿病的時間到底有多長，還需要臨床效果決定。趙子建表示：「我們不預期需要很多次注射，而且有多種臨床適應症可以適用。」因為相關的基因治療載體可以將這個酶表達在肝臟或肌肉內，並且通過產生EPA/DHA 脂肪酸產物發生功效，在體內自由擴散。「所以具體計量需要臨床觀察中定。」

仍需等待臨床數據的證實

如果這種將特異的酶嫁接到基因治療載體，並且注射方式一旦成功，獲益的將不僅僅是糖尿病患者。因為EPA/DHA在不少代謝類疾病中都能起到作用。

比如，美國羅切斯特大學醫學中心的科學家發現深海魚油中的ω-3脂肪酸，可用於治療哮喘。這是因為它能減少IgE生成，而IgE是引起輕度哮喘患者出現過敏反應和哮喘癥狀的抗體。

而且，針對不少疾病的源頭——肥胖，魚油中的多不飽和脂肪酸，在體內能刺激交感神經活動，釋放神經遞質去甲腎上腺素。在去甲腎上腺素的影響下，一部分儲存脂肪的白色脂肪細胞會轉化為米色細胞，有助於分解體內脂肪。甚至針對阿爾茨海默氏症，長期服用高劑量的深海魚油也有一定的抵抗和緩解作用。趙子建表示，目前，團隊在豬、鼠身上都做了試驗，這些試驗模型都能抵抗肥胖，而且能很好地抵抗慢性炎症，還能抵抗腫瘤的發生。「所以該產品可以適用多種臨床適應症。」

不過，只是通過魚油保健品對於一些疾病的正面作用，並沒有得到全部研究的證實，甚至一些研究還得出了相悖的結論。所以，此次對於糖尿病的基因療法具體作用到底怎樣，在趙子建看來，還需要等待臨床數據的證實。

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