抑制線粒體修復，有望帶來癌症創新療法

葯明康德/報道

線粒體像是細胞中的「發電站」，通過呼吸作用為各種細胞活動提供能源。它們有自己的DNA，這些DNA編碼對線粒體功能非常重要的蛋白。在產生能源的過程中，線粒體不可避免地產生大量能夠損傷DNA的活性氧自由基 (reactive oxygen radicals)。而線粒體DNA因為位於線粒體內，離產生活性氧自由基的電子傳遞鏈(electron transfer chain, ETC) 複合體非常近，因此它們受到損傷的風險非常高。那麼細胞是如何修複線粒體DNA上的損傷，保證線粒體以及細胞功能正常的呢？

細胞的「發電站」線粒體的內部結構（圖片來源：維基百科）

日前，英國謝菲爾德大學(University of Sheffield) 的研究人員發現酪氨醯-DNA磷酸二酯酶1 (tyrosyl DNA phosphodiesterase 1, TDP1) 在修複線粒體DNA損傷過程中起到重要作用。這一發現有可能幫助開發治療癌症和神經退行性疾病的創新療法。

TDP1修復細胞核內DNA損傷的功能已經得到了研究證實，但是它在線粒體內DNA損傷的修復過程中起什麼作用並不明確。為此，在這項發表在《Science Advances》的研究中，研究人員敲除了細胞中的TDP1來研究它在線粒體中的作用。他們發現，丟失TDP1功能的DT40細胞系中自由基的水平是正常DT40的八倍。而且當這些細胞接受過氧化氫 (H2O2) 刺激時，細胞中DNA單鏈斷裂 (single-strand breaks) 的數目是正常細胞的兩倍。這意味著TDP1對控制線粒體中因自由基造成的DNA損傷起著重要的作用。

在修複線粒體DNA損傷過程中起到重要作用的酪氨醯-DNA磷酸二酯酶1 （TDP1）（圖片來源：Wikipedia）

進一步研究發現，TDP1在線粒體中不但行使與細胞核中類似的修復DNA 3-末端各種氧化損傷的作用，而且還可以修復由於拓撲異構酶1 (topoisomerase 1，TOP1) 無法從DNA鏈上解離而導致的DNA鏈斷裂。在線粒體DNA中，這種由TOP1引起的DNA斷裂會嚴重影響DNA轉錄的進行，從而導致維持線粒體功能的重要蛋白水平降低，引發更多自由基產生的惡性循環。

文章的資深作者，謝菲爾德大學分子生物學和生物技術系教授Sherif El-Khamisy博士認為，這項研究結果可能幫助研發通過提高線粒體DNA的修復能力來治療線粒體疾病的創新療法。因為維持大腦正常功能需要大量能量，線粒體DNA修復機制受損會導致一系列神經系統疾病。而且，TDP1抑制劑可以用來有選擇性地抑制腫瘤細胞中的線粒體DNA的修復。

「腫瘤細胞分裂非常迅速，這意味著它們需要很多能量，因此需要非常健康的線粒體，」El-Khamisy教授說：「如果我們能夠通過抑制或減緩線粒體的DNA修復機制，來有選擇性地損傷腫瘤細胞中的線粒體，這將是一種很有希望的創新療法。」

參考資料：

[1] Unraveling the mystery of DNA attacks in cells" powerhouse could pave way for new cancer treatments

[2] Mitochondrial protein-linked DNA breaks perturb mitochondrial gene transcription and trigger free radical–induced DNA damage