生物醫學領域「多數研究成果都是假的」

圖片由Doug Chayka繪製。

作者 Richard Harris

4月28日，HBO電視網將播放一部由奧普拉·溫弗瑞(Oprah Winfrey)主演的電影，講述1951年死於宮頸癌的馬里蘭州非裔美國女子海瑞塔?拉克斯(Henrietta Lacks)的故事，她的癌細胞至今仍活躍在世界各地的實驗室里。

電影根據瑞貝卡·斯克盧特(Rebecca Skloot)的暢銷書《海瑞塔·拉克斯的不朽人生》(The Immortal Life of Henrietta Lacks)改編，深入展現了雖然拉克斯為科研事業做出了重大貢獻（儘管她是無意的），但其家人卻難以因為她的貢獻獲得認可。馬里蘭州巴爾的摩市的約翰霍普金斯醫院(Johns Hopkins Hospital)從拉克斯身上提取並培養了腫瘤細胞，將之命名為「海拉」(HeLa)，於是「海拉」成為首例用於醫學研究的「長生不死」的癌細胞。

關於海拉細胞，引人注目的除了拉克斯的個人經歷外，在生物醫學研究方面也有一個嚴重問題。由於繁殖速度太快，再加上這些年來處理不當的情況屢屢發生，所以海拉細胞已被證明是嚴重污染物之一。它們毀掉了無數個實驗，愚弄了一代又一代對它們悄然鑽進燒瓶的行為毫無察覺的科學家。在實驗室里，一個不經意的瞬間就能讓海拉細胞乘虛而入，擠走其他細胞。例如，科學家自認為在研究肝癌，但實際上大錯特錯。

海瑞塔·拉克斯。圖片來源：Getty Images

? 實驗結果再現性危機

這種細胞污染只是生物醫學研究面臨的諸多問題之一。科學家指出，生物醫學研究如今面臨著「再現性危機」，也就是說，研究結果無法再現，即使不是無效，也靠不住。這個問題不只是浪費時間和金錢那麼簡單。很多觀察人士現在認為，「再現性危機」令全球生物醫學研究受到大幅拖累，以至於放緩了尋找新療法和新藥物的速度，使之偏離了正軌。

有證據顯示，「再現性危機」已有10多年之久，解決這個危機成了生物醫學研究領域的當務之急。不過，第一步先要認識危機的源起，例如培訓不足、糟糕的實驗室技能、經費緊缺誘發不良的職業晉陞動機等等。

失敗是科學研究的重要環節，沒人要求研究人員第一次做實驗就順風順水。科研成果通常是一個長期自我修正的過程，期間會不斷補充進來有用的信息，以及甚至來自失敗實驗的療法和藥品。然而，要是頭開錯了，實驗進程卻可能因之放緩。

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「已發表的多數研究成果都是假的」

有多少生物醫學研究確實有錯？2005年，斯坦福大學流行病學家、衛生政策研究員John Ioannidis在同行評議性質的全科醫學周刊PLOS Medicine上發表文章，帶頭敲響了警鐘。他的文章認為，小樣本實驗設計和實驗者偏見是存在於該領域的長期問題，這兩個因素可嚴重高估實驗結果的積極性。最後他得出的結論竟然是，「已發表的多數研究成果都是假的」。

這個問題在動物實驗里尤其突出，因為科學家常常只使用為數不多的幾隻動物，且沒有對它們進行隨機選擇。這類錯誤難免會導致偏見。藥品測試採用的大規模人體實驗雖不大可能如此離譜，但亦有自己的弱點：和所有人一樣，科學家也忍不住希望得到想要的結果，而為了獲得想要的結果，他們可能會對數據進行「篩選」或修改。

法國波爾多大學的Estelle Dumas-Mallet與同事今年2月在科學期刊PLOS One上發表了一篇論文，跟蹤了解了156項被主要英文報紙報道的生物醫學研究。他們發現，初始結果積極的研究中，有一半被後續研究推翻，而這種前後不一致的情況媒體則鮮有跟進。那156項研究涉及的主題十分廣泛，包括注意缺陷多動障礙的生物學原理、新乳腺癌易感基因、暴露在殺蟲劑下與帕金森病之間的可能關聯、病毒對自閉症的影響等。

製藥公司的評估數據同樣不容樂觀。2011年，拜耳公司(Bayer)科學家在《自然綜述：藥物發現》(Nature Reviews Drug Discovery)上發表的論文顯示，對於林林總總的各項研究結果，他們只能複製出其中的25%。2012年，安進(Amgen)癌症研究負責人C.Glenn Begley在科學期刊《自然》(Nature)上稱，53個看似樂觀的研究結果，他和同事只能複製六個，這還是在求助了參與研究的一些科學家的情況下。

由於人體臨床試驗的成敗攸關數百萬美元，所以科學家遵循高標準的動機更強。這類研究常與美國食品藥品監督管理局合作，研究結果最終由後者複審。即便如此，大多數臨床試驗的結果也都令人失望，這往往是因為試驗所依據的實驗研究本身就有缺陷。

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造成危機的罪魁

造成「再現性危機」的成因有很多，但正如海拉細胞的例子所展示的，

受污染的研究材料

是主要罪魁。大約有20個科學家的志願者組織國際細胞系認證委員會(International Cell Line Authentication Committee)一直在記錄被錯誤辨識的細胞係數量。目前的統計結果為，（生物醫學研究中）逾450個細胞系被錯誤辨識，其中113個細胞系被海拉細胞系污染，但海拉細胞系並非唯一污染物。

1976年，休斯頓市MD安德森癌症醫院和腫瘤研究所（MD Anderson Cancer Hospital and Tumor Institute，當時的名稱）從一名患乳腺癌的女性身上分離出一組細胞系，命名為MDA-MB-435，曾連續多年被視為研究乳腺腫瘤最重要的工具之一。2000年，科學家用基因指紋法對這個細胞系進行鑒定，發現它實際上是黑色素瘤。這一發現被廣泛報道，但即使這樣，之後的科學家仍用這個細胞系發表了900多份「乳腺癌」報告。

一個海拉細胞的電子顯微圖像。圖片來源：Getty Images

另一個導致錯誤的重要來源是

糟糕的實驗設計

。太多科學家要麼實驗設計不嚴密，要麼沒能正確進行實驗分析。他們在實驗中使用的動物往往太少，且沒有採取減少偏見風險所必需的所有措施。

想想尋找肌萎縮性脊髓側索硬化症（ALS，亦被稱為葛雷克氏症，此病患者會逐漸失去移動和呼吸的能力）治療藥物的一連串失敗吧。過去幾十年，科學家花了納稅人數百萬美元，經過種種試驗，選出了貌似有望治癒這種神經肌肉退行性疾病的藥物。

但是，到目前為止並沒有研發出有效的治療方法。馬薩諸塞州劍橋ALS療法開發學會(ALS Therapy Development Institute)的科學家下決心查明原委。2008年他們在《肌萎縮性脊髓側索硬化症》(Amyotrophic Lateral Sclerosis)期刊上稱，幾乎所有基礎研究都存在重大缺陷。在研究過程中，每個實驗所用小白鼠的數量常常不到12隻，且沒有採取專門措施來避免明顯的偏見來源，如實驗小白鼠的遺傳變異性。ALS療法研發學會重新做了一遍相關基礎研究，各項環節都適當把控。他們發現，儘管初步結果較為積極，但是那十幾種藥物無一帶給人們真正的希望。

ALS療法研發學會目前就有望成功的療法展開了自己的實驗研究，每個測試組有32隻小白鼠，每個對照組也有32隻。若每個步驟都嚴格把控，那每項實驗的花費都在10萬美元以上，學術研究人員大多無力為一項實驗籌集這麼多錢。

但現在不僅僅是錢的問題。

研究人員從一開始就沒有接受過嚴謹實驗設計的培訓。

年輕的科學家可能上過一兩節統計課，但在接觸實驗設計方面卻往往是以特定的方式——基本上是在實驗室里被導師用作廉價勞動力的時候。2014年，美國國立衛生研究院(NIH)國立綜合醫學研究所負責人Jon Lorsch為了提高實驗設計的培訓水平，曾設法複製他能找到的最佳方法類課程。他給大學打電話，詢問建議，但卻一無所獲。此後，NIH便開始給研究實驗設計方法的課程提供資金。

令培訓不足問題雪上加霜的，是

科研人員希望一鳴驚人的學術壓力

。生物醫學研究領域的競爭十分激烈，這主要是因為經費難搞。美國國家科學基金會(National Science Foundation)2014年的數據顯示，美國高等院校58%的生物醫學研究由美國聯邦政府資助，只有4%由州和地方政府資助，其餘由大學基金會、企業和非營利組織資助。

可是，支持生物醫學研究的公共資金規模呈現出了急劇下滑的態勢，並且這一態勢已持續了一段時間。美國聯邦政府稱，按實際貨幣計算，2003年至2015年NIH提供的資金金額減少了22%。特朗普政府的預算案若獲得通過，NIH的預算將隨即再減18.3%。不過國會不太可能接受如此大手筆的減支。

2003年至2015年NIH提供的資金金額減少了22%。圖片來源：Getty Images

NIH表示，時下項目經費十分緊缺，實驗室負責人平均為一個項目須提交五份經費申請報告。可想而知，他們的壓力有多大。拿不到經費的科學家最終不僅可能會失去員工、實驗室，甚至可能搭上自己的職業生涯。

明尼蘇達州非營利研究機構HealthPartners Institute的社會學家Brian Martinson說：「大多數科研人員工作起來都很拼，所以要想佔優勢，想領跑，想成為第一個衝刺過線的人，還能怎麼辦？

只能抄近路，這是唯一的選擇

。」

科學家如想獲得好工作或拿到大學終身教職，亦得在屈指可數的頂級期刊上發表文章。沒在著名雜誌《自然》(Nature)上發過論文？沒有面試機會。這就讓他們有了更多「美化」研究結果的動力。美化的方法多種多樣，可以剔除不合適宜的數據結果，增強影像，甚至繞開那些可能會引出一個意外結論的實驗。

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亡羊補牢

科學家和科學機構管理人士已經認識到，不能再忽視這些環環相扣的複雜問題了。Ioannidis與同事Steven Goodman及其他幾位研究員目前的工作重點是完善生物醫學研究實踐。他們在斯坦福大學成立了元研究創新中心(Meta-Research Innovation Center)，旨在尋找轉變生物醫學研究領域的工作方法。

Goodman表示：「我絕不會說，我們解決了臨床研究的所有問題，但在應該做什麼的問題上，至少我們有了一個像樣的模板。」他認為，現在要邁出的關鍵性第一步，是提高研究過程的透明性。

美國開放科學中心(Center for Open Science)執行董事、弗吉尼亞大學心理學教授Brian Nosek也認為，研究人員應該無償提供所有方法和數據，這樣可以更快地修正工作中的錯誤，敦促研究人員從一開始就應更加認真細心。Nosek創立了一個名為開放科學框架(Open Science Framework)的免費在線資源，旨在讓科學家有機會免費提供自己的假設、方法、計算機代碼和數據。約翰霍普金斯大學率先啟動了一個項目，在實驗室研究成果為生物製藥公司所用之前，驗其真偽。

有些公司也開始介入其中。位於加州伯克利的Protocols.io是一個科研方法資源庫，科學家可精確複製往期實驗，下次做研究時使用同樣的公式，或與他人共享那些具體方法。加州奧克蘭的Ryffin也是這樣一家專業公司，它用軟體幫助科學家設計實驗，管理分散的數據集，還能整合數據集用以分析並與其他科研人員分享。

高校院系和院系負責人也可以改變扭曲了大量研究的不合理的激勵制度。他們可以在一開始就告訴科研人員，職稱晉陞將只與兩三項重要的研究成果掛鉤，無需提交一堆在學術期刊上發表的論文。這會鼓勵他們注重研究的質量而非數量。

技術上的一些簡單措施也能排上用場。NIH規定，從2016年1月開始，獲得聯邦經費的科學家要對研究所用的細胞系進行檢查，以免不小心錯用海拉細胞系或其他冒充者。現在有一項價格低廉的測試，可解決細胞污染問題。研究人員須把這項測試納入到研究計劃中，但還不清楚NIH如何保證研究人員遵守這一規定，違規者又作何處罰。

關於科研經費和望眼欲穿的科學家人數之間的不匹配問題，則沒有簡單的解決辦法。這個生態環境從根本上說是失衡的。經費再充裕也杜絕不了浪費。甚至在研究啟動前，同行評議就已淘汰了80%的經費申請，包括那些研究方法站不住腳的。

天下沒有任何方程式能預測出，哪個研究項目可以產生下一個神奇藥物。如果能預測，就沒必要做實驗了。但從嚴的標準和規定至少可以減少很多沒必要的錯誤。研究的透明性能在一定程度上讓不可避免的錯誤更快地曝露出來。

改變生物醫學研究的職業習慣和文化不是易事。對於最新研究的轟動性成果，心存謹慎還是有必要的。但是，真正的改變就要到來。加快新葯和更佳療法的開發速度還是大有可為的，所有人都願意看到這一幕，只是過去幾十年科學界遲遲沒有做到。

Richard Harris是美國國家公共電台新聞頻道負責科學欄目的記者。本文改編自他的新書《屍僵：粗心大意的科研造出毫無價值的療法，碾壓希望，浪費巨資》(Rigor Mortis: How Sloppy Science Creates Worthless Cures, Crushes Hope and Wastes Billions)，基礎讀物出版社(Basic Books)出版。本文僅代表作者個人觀點。

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