Nature：細胞焦亡在腫瘤化療中發揮重要作用

健康 05-06

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細胞焦亡作為一種新的促炎程序性細胞死亡方式，與細胞凋亡在細胞形態學改變和發生機制上都有明顯區別，並與阿爾茲海默症和2型糖尿病等疾病相關。但目前有關細胞焦亡的具體分子機制及在腫瘤中的作用尚有很多空白。

近日，一篇發表在國際雜誌nature上的研究報告中，來自北京生命科學研究所的邵峰院士課題組報道發現細胞焦亡的重要蛋白GSDME(DFNA5)。該蛋白在腫瘤化療藥物的作用下，通過caspase-3的切割作用獲得活性，誘導腫瘤細胞的細胞焦亡，並在化療藥物對正常組織的毒副作用中扮演重要角色。

此前邵峰院士已經發表了有關文章證明GSDMD蛋白在細胞焦亡中的重要作用，此次，他們關注的是與GSDMD屬於同一蛋白家族的GSDME蛋白。GSDME是非常古老而保守的蛋白，斑馬魚中的GSDME蛋白與人中的有50%的相似性（圖一），說明GSDME介導的細胞焦亡在進化上是保守且重要的。

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圖一、人與斑馬魚中GSDME的蛋白序列比對

進一步實驗證明，GSDME在TNFa和CHX的誘導下，被caspase-3特異性的切割D270A位點而斷成兩部分並獲得活性。斷裂後的GSDME蛋白的N端蛋白具有打孔活性，能插入細胞膜形成孔洞，從而引發細胞焦亡（圖2），若突變切割位點D270A，則不能實現細胞焦亡。此外，在caspase-3缺失的細胞中，細胞可通過caspase-7的激活進入細胞凋亡，而不是細胞焦亡。

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圖2、GSDME誘導細胞焦亡

接下來研究人員進一步探究了在腫瘤的化療藥物引起的細胞死亡中，GSDME介導的細胞焦亡是否發揮了作用。人神經母細胞瘤SH-SY5Y細胞和人惡性黑色素瘤MeWo細胞具有GSDME較高水平的表達，在Topotecan, Etoposide, Cisplatin等化療藥物作用下，細胞發生明顯的細胞焦亡而不是細胞凋亡（圖3），說明GSDME作為抑癌基因有望成為臨床治療的新方向。

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圖3、SH-SY5Y和MeWo在化療藥物作用下發生細胞焦亡

然而在大部分腫瘤細胞中，由於啟動子區的DNA甲基化，GSDME的表達往往是沉默的。研究人員發現，對於GSDME表達較低的細胞，DNA甲基化酶抑制劑decitabine能顯著提高GSDME的表達，將decitabine和化療藥物（阿黴素等）聯合用藥，對腫瘤細胞有明顯的殺傷效果（圖4）。

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圖4、decitabine促進GSDME表達，並增強化療藥物的殺傷性

有趣的是，除了探究GSDME在腫瘤化療中的作用，研究人員發現與在腫瘤細胞中沉默表達相反，GSDME在正常組織中均有表達，那麼GSDME是否是化療藥物殺傷正常組織細胞的幫凶呢？研究發現，敲除GSDME的小鼠在接受化療藥物後，可以免受多種器官的損傷，比如小腸絨毛（圖5）並且野生型小鼠在接受化療藥物後體重降低15%，而敲除GSDME的小鼠體重變化不明顯，這說明GSDME在化療藥物的毒副作用中發揮重要作用。

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圖5、野生型和GSDME缺失型小鼠在藥物作用後小腸絨毛的對比圖

綜上，該研究闡述了GSDME在細胞焦亡中的功能，對揭示細胞焦亡的分子機制有重要意義。同時，研究者證明了GSDME作為抑癌基因在化療藥物誘導的細胞焦亡和毒副作用中發揮關鍵作用，為臨床治療提供了新的靶點和思路。

原文出處：Wang, Y. et al. Chemotherapy drugs induce pyroptosis through caspase-3 cleavage of a Gasdermin. Nature http://dx.doi.org/10.1038/nature22393 (2017).

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