程翔：血脂領域臨床研究新進展

血脂異常尤其是高膽固醇血症是最為重要的心血管病危險因素之一。由於具有強效降低血漿低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平的作用，以及對心血管疾病一級和二級預防方面顯著獲益的大量循證醫學證據，他汀類藥物已經成為當前動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）防治中的基礎藥物。然而，即使服用最大耐受劑量的他汀治療，部分患者膽固醇水平依然不能達標；另有部分患者仍然殘留著相當高的心血管疾病風險，尤其是血甘油三酯（TG）升高/高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平低下的人群。

近年來，一系列臨床研究相繼湧現，旨在探索在他汀治療的基礎上聯合其它類型調脂藥物，進一步降低血漿LDL-C或TG水平，或者升高血漿HDL-C水平，能否進一步減少心血管事件的風險。這些臨床研究的開展不僅為血脂領域的實踐提供了循證醫學新證據，也對臨床血脂的管理具有積極的啟示作用。

HOPE-3研究為他汀用於ASCVD一級預防再添佐證

膽固醇治療試驗協作組開展的一項納入14項他汀隨機對照研究、90056例受試者的薈萃分析證實：LDL-C每降低1mmol/L，心血管風險顯著降低23％，LDL-C降低和冠心病風險降低成線性量化關係。膽固醇學說奠定了他汀類藥物在ASCVD二級預防中的重要地位，但他汀能否用於中危人群（主要心血管事件年均發生率約1％）的心血管疾病一級預防始終存在爭議。

2016年美國心臟病學院（ACC）年會公布的HOPE-3血脂分支研究納入了21個國家的12705例患者，平均隨訪5.6年。結果顯示，瑞舒伐他汀治療組與安慰劑組相比，平均LDL-C水平下降了26.5％；主要複合終點（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死卒中）累積發生率下降了24％。亞組分析顯示，他汀獲益不受下列臨床因素的影響：是否同時接受降壓方案治療、基線LDL-C水平、基線C反應蛋白水平、基線血壓、年齡、性別、人種。該研究顯示，在無心血管疾病的中危人群中應用瑞舒伐他汀治療可以顯著降低主要複合心血管終點事件發生率。該研究有力證實在無心血管病的中危人群中應用他汀降低膽固醇同樣可以獲益，為他汀一級預防ACSVD再添佐證。

中國擇期PCI患者術前序貫他汀治療未進一步獲益

既往ARMYDA-ACS、ARMYDA-RECAPTURE等研究均顯示，擇期行經皮冠脈介入治療（PCI）術前序貫他汀可以降低圍手術期心肌損傷。我國進行的ISCAP研究卻表明，擇期行PCI的中國患者，與常規他汀治療相比，序貫他汀治療並未改善臨床轉歸。該研究共納入1202例穩定性心絞痛或非ST段抬高型急性冠脈綜合征（NSTE-ACS）的擇期PCI患者。序貫他汀治療組，在PCI術前給予2天80mg的阿托伐他汀，術後應用每天40mg的阿托伐他汀。研究發現，序貫他汀治療組與常規治療組30天和隨訪6個月的主要不良心臟事件（心源性死亡、心肌梗死或未預期的靶血管血運重建）發生率均無顯著差異。此前公布的ALP-ACS研究入組了中韓兩國的NSTE-ACS患者，同樣未發現序貫他汀治療能改善PCI患者短期臨床轉歸。因此，種族差異或是影響他汀療效的一個潛在因素，目前的證據不支持常規給予亞裔人群擇期PCI圍術前序貫他汀治療。

非他汀類降脂藥物研究證據再次佐證膽固醇學說

研究證實，LDL-C降低和冠心病風險降低成線性量化關係。然而非他汀類降膽固醇藥物能否減少心血管事件證據較少。IMPROVE-IT研究顯示，在他汀的基礎上聯合使用非他汀類藥物膽固醇吸收抑制劑依折麥布，和單用他汀對比，能夠進一步降低LDL-C水平，顯著減少主要終點事件，包括心血管死亡、主要冠脈事件或非致死性卒中。

2016年ACC年會公布的GAUSS-3研究表明，對於因肌肉癥狀不能耐受他汀治療的患者，應用非他汀類降脂藥物前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK-9）抑制劑Evolocumab治療的降LDL-C作用顯著優於依折麥布。2017年ACC年會公布的FOURIER研究結果顯示，在中位數26個月間，在他汀或「他汀＋依折麥布」的基礎上，Evolocumab可使LDL-C水平從中位數92mg/dL進一步降至30mg/dL，降幅達59％。在他汀治療基礎上，Evolocumab進一步降低15％的主要複合終點（心血管死亡、心肌梗死、因不穩定性心絞痛住院、卒中或冠狀動脈血運重建）事件，降低20％的關鍵二級終點事件（心血管死亡、心肌梗死和腦卒中）。此外，ODYSSEYLong-Term研究顯示，已接受最大劑量他汀但LDL-C仍不達標的家族性高膽固醇血症患者或者心血管事件高危患者，使用Alirocumab每2周150mg皮下注射共78周，LDL-C降幅達52％。Posthoc分析顯示，Alirocumab組主要不良心血管事件（冠心病所致死亡，非致死性心肌梗死、致死或非致死性缺血性卒中，或需住院的不穩定型心絞痛）發生率顯著低於安慰劑組。這些研究均提示，PCSK-9抑制劑降低LDL-C帶來的獲益與他汀一致，再次佐證了膽固醇學說。

FDA撤回貝特類、煙酸與他汀聯合用藥的審批

ACCORD血脂研究（ACCORD-LLA研究）是一項前瞻性、多中心、隨機、安慰劑對照、2×2析因試驗，納入5518心血管高危的糖尿病患者，在辛伐他汀基礎上聯用非諾貝特或安慰劑，平均隨訪4.7年。主要終點為複合心血管事件（心血管死亡、非致死性心梗和非致死性卒中）。結果顯示，對於血糖控制良好的高危2型糖尿病患者，非諾貝特與安慰劑相比能夠顯著升高HDL-C和降低TG，但兩個治療組的主要複合終點和二級終點均無顯著差異。

2011年美國心臟學會（AHA）科學年會上公布的AIM-HIGH研究計劃隨訪觀察5年的研究因無效提前2年終止。該研究發現，接受煙酸治療的患者中，HDL-C明顯升高，甘油三酯水平和LDL-C下降，但主要複合終點（包含首次發生的冠心病死亡、非致死性心梗、缺血性卒中、ACS入院或癥狀驅動的冠狀動脈或腦血管重建）與安慰劑組無明顯差異。隨後公布的HPS2-THRIVE研究是迄今規模最大（包括中國患者10932例）、評價煙酸對心血管高危人群療效和安全性的研究同樣未得到陽性結果，即在他汀基礎上聯合緩釋煙酸/拉羅匹侖（Laropiprant）復方片未能進一步降低心血管終點事件發生率，反而顯著增加某些不良事件。

從ACCORD-LLA，AIM-HIGH到HPS2-THRIVE研究，在他汀治療嚴格控制LDL-C水平的基礎上，聯合貝特類或煙酸雖能顯著提高HDL-C並降低TG卻未顯示出明確的心血管臨床獲益。有鑒於此，2016年4月，FDA撤回了此前非諾貝特酸緩釋劑、緩釋煙酸與他汀聯合用藥治療高膽固醇血症的批准，涉及的藥物包括：煙酸緩釋劑（Niaspan）、非諾貝特酸緩釋劑（Trilipix）、Advicor（緩釋型煙酸/洛伐他汀）、Simcor（緩釋型煙酸/辛伐他汀）。

膽固醇酯轉運蛋白抑制劑再遇滑鐵盧

Evacetrapib是繼Torcetrapib和Dalcetrapib之後又一種停止研發的膽固醇酯轉運蛋白（CETP）抑制劑。在2007年ACC年會上公布了關於Torcetrapib的RADIANCE-Ⅰ、RADIANCE-Ⅱ以及ILLUSTRATE三項研究結果。這些研究表明，CETP抑制劑Torcetrapib雖然能顯著升高HDL-C水平，但並未能給患者帶來預期的獲益。隨後，人們把目光集中在研究更為深入的CETP抑制劑Dalcetrapib上。然而，DAL-OUTCOMES研究再次表明，應用Dalcetrapib僅能升高HDL-C水平，卻未能減少ACS患者不良終點事件（冠心病死亡、非致死性MI、缺血性卒中、不穩定心絞痛或心跳驟停復甦的複合終點）的發生。

2016年ACC公布的ACCELERATE研究再次顯示：儘管Evacetrapib可使HDL-C升高130％，並使LDL-C降低37％，如此顯著的血脂參數改變卻未能帶來主要心血管終點事件（心血管死亡、心梗、卒中、血運重建或不穩定心絞痛入院複合終點）的減少。ACCELERATE研究得出陰性結論，所反映的不僅僅是CETP抑制劑的失敗，更提示我們需要對HDL-C進行更為深入的基礎研究。

總結與展望

縱覽近年血脂領域不斷湧現的臨床研究新證據，他汀一級預防ASCVD再添佐證；膽固醇學說不斷夯實，LDL-C的降低才是減少心血管事件的「王道」，非他汀類降膽固醇藥物依折麥布、PCSK9抑制劑同樣可以帶來心血管獲益；CETP抑制劑、貝特類、煙酸類調脂藥物系列研究的相繼失敗預示著針對TG和HDL-C的干預需要進一步的基礎研究；擇期PCI患者他汀序貫治療療效中外有別，不推薦在亞裔ACS患者中常規使用。相信隨著研究的不斷深入，將進一步完善血脂異常的臨床管理策略，進而為ASCVD的防治起到積極促進作用。

（註：本文發表於《臨床心血管病雜誌》2016年第32卷第9期，略作修改）

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