炎症性腸病高凝狀態與干預策略

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炎症性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)是一種慢性複發性的腸道炎性疾病，主要包括潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis,UC)和克羅恩病(Crohn"s disease,CD)。近年來，中國IBD的發病率逐漸增高。隨著對IBD研究的逐漸深入，人們發現IBD患者的循環系統處於高凝狀態，且靜脈血栓（venous thromboembolism,VTE）的發生風險高於正常人群^[1]。VTE的發生可能與凝血功能的改變、血小板異常以及血管內皮功能異常等危險因素有關，並且其發生率受疾病嚴重程度、IBD相關治療藥物等因素的影響^[2]。雖然VTE事件會極大增加IBD的死亡風險，但由於其在IBD中的發生風險遠低於術後血栓的風險（6% vs.40%）而往往被忽視，加強對凝血狀態的監測及對VTE的預防和治療，在改善IBD患者預後和降低病死率方面具有重要意義^[3]。

1 IBD高凝狀態的流行病學

與正常人群相比，IBD患者的循環系統處於高凝狀態，更容易發生VTE事件。VTE事件常導致更長的住院時間、更多的併發症和更高的病死率^[3]。

多項研究表明IBD患者發生VTE事件的風險大約是正常人群的2倍，且在所有的VTE事件中，深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE）是最主要的類型。除此之外還包括肝靜脈、門靜脈、腎靜脈和腸系膜靜脈血栓等類型。Yuhara等^[4]的一項關於病例對照研究和回顧性研究的Meta分析顯示IBD患者DVT和PE的相對發生風險是正常人的2.2倍（95%CI：1.83~2.65）。Fumery等^[5]納入了33項觀察性研究的大規模Meta分析結果顯示，與正常人群相比，IBD患者發生DVT的相對危險度為2.42（95%CI：1.78~3.30），發生PE的相對危險度為2.53（95%CI：1.95~3.28）。一項納入了3個基於人群的大規模回顧性研究的Meta分析結果顯示，與正常人群相比，IBD患者發生VTE的相對危險度是2.85^[6]。Wallaert等^[7]對因IBD行手術治療的患者進行了大規模調查，通過對10 431例IBD的手術患者進行隨訪，發現其中有242例患者發生了VTE事件，佔到了患者總數的2.3%；在對UC和CD的單獨分析時發現，該人群中1.4%的CD患者和3.3%的UC患者有VTE形成。兩項來自歐洲的基於人群的研究報道了IBD患者VTE的發生率分別為1.03和1.8每1 000患者年，雖然低於之前類似研究，但是仍然高於正常人群VTE的發生率^[8-9]。

2IBD高凝狀態的發生機制

IBD的高凝狀態主要與纖溶系統的抑制，血小板數量異常和過度激活，凝血系統的激活以及血管內皮障礙等有關，這些因素共同引起了機體的高凝狀態，進而增加了患者VTE的發生風險。

IBD患者血液系統的高凝狀態發生機制是有多種複雜因素共同作用而致的，其發生機制並不十分清楚。目前普遍認為，IBD患者處於全身炎症反應狀態，炎症反應與機體的凝血狀態相互影響：炎症反應可以激活凝血級聯反應，而凝血狀態的改變又會調節炎性信號通路。有研究證實與正常人相比，IBD患者與促進纖溶系統有關的組織纖維蛋白溶酶原激活劑（tissue plasminogen activator，tPA）含量顯著降低^[10]，而具有促進凝血功能的纖維蛋白酶原激活物抑制劑-1（plasminogen activator inhibitor，PAI-1）和凝血酶激活相關纖溶酶抑制劑（thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor，TAFI）的含量卻顯著增加^[11-12]。多項研究已經證實，在IBD患者中血小板計數相比於正常人群顯著增高，IBD的炎症反應也引起了血小板的激活。血小板的激活主要通過CD40信號通路介導，在IBD患者中可以觀察到CD40受體的過度表達和血清中可溶性CD40（soluble CD40，sCD40）含量的增高。這進一步引起了微粒的釋放，血小板的聚集和血小板-白細胞的凝集，從而引起毛細血管內皮粘附和損傷^[13]。除此之外，研究還發現IBD患者中部分凝血因子和凝血抑制因子的含量也發生改變，從而促進了血液的高凝狀態。

3IBD高凝狀態的危險因素

IBD高凝狀態的危險因素可以分為先天性和獲得性兩部分。先天性因素主要與基因的多態性有關，其與IBD的高凝狀態之間的關係仍需要更進一步的研究來證實。獲得性因素主要包括疾病的嚴重程度，患者是否處於住院狀態以及IBD治療的相關藥物的影響等。

IBD的疾病嚴重程度和是否處於住院狀態是影響IBD高凝狀態的危險因素。2014年Grainge等^[14]回顧分析了英國GPRD資料庫中13756例IBD患者和71672例對應的對照人群，結果顯示IBD患者活動期發生血栓的風險與對照組的風險比為8.4（95％CI：5.5~12.8），絕對風險為9.0每1 000患者年；處於緩解期時的IBD與對照人群的風險比是2.1（95%CI：1.6~2.9），絕對風險是1.4每1000患者年。這項研究還分別對住院患者和門診患者進行了分析，發現住院的IBD患者發生血栓風險與對照組的風險比是2.1（95%CI：1.4~3.2），絕對風險是25.2每1 000患者年，而門診患者與對照組的風險比雖然是4.3（95%CI：3.3~5.7），但是其絕對風險僅為1.8每1000患者年^[13]。Scoville等^[15]的研究發現住院IBD患者發生VTE的發生率遠高於門診患者，並且門診發生VTE的IBD患者多有近期入院史、手術或處於疾病活動期等血栓發生的高危因素。

5-氨基水楊酸、糖皮質激素和生物製劑是治療IBD最常用的藥物。5-氨基水楊酸對IBD凝血狀態的影響仍有爭議。2000年一項納入26例IBD患者的研究發現應用5-氨基水楊酸後患者P選擇素水平降低，血小板激活被抑制^[16]；而另一項研究卻發現應用5-氨基水楊酸並沒有影響IBD患者中P選擇素的表達^[17]。然而由於兩項研究的樣本量小，5-氨基水楊酸對IBD患者的凝血狀態有何影響仍需要大樣本研究的證據支持。來自丹麥的一項全國性基於人群的大規模文章對系統應用糖皮質激素患者的VTE事件發生的關係進行了研究，研究者定義了現在應用（在記錄數據日期的90天內應用激素）、最近應用（患者最近應用激素的日期在記錄日期之前的90天~365天）和過去應用（在記錄數據日期之前的365天內未使用過激素）等概念，並對比38765例應用激素患者與對應的387650例無激素應用患者的VTE發生情況。結果發現與不應用激素的患者相比，系統應用糖皮質激素會增加現在應用和最近應用患者的VTE事件發生風險，但是過去應用糖皮質激素患者的VTE發病風險並不受影響^[18]。Bollen等^[19]探究了糖皮質激素影響凝血狀態的可能作用機制，發現糖皮質激素顯著增加了研究對象的Ⅶ因子、Ⅷ因子、Ⅺ因子以及纖維蛋白原的含量，但是並沒有影響PAI-1、D-二聚體和sCD40，這表明糖皮質激素可能通過增加體內凝血因子含量而使患者VTE發生的風險增加。目前關於英夫利昔單抗等生物製劑對IBD患者凝血狀態的影響並不十分明確。一項來自英國的研究曾對應用生物製劑的類風濕關節炎患者進行調查，發現應用生物製劑並不會增加血栓發生風險^[20]；Higgins等^[21]回顧性地對比了應用生物製劑與激素對IBD患者VTE事件發生風險的影響，發現單獨應用激素和單獨應用生物製劑的VTE發生率分別為2.25%和0.44%，激素聯合應用生物製劑的VTE的發生率為2.49%，糖皮質激素的應用並不會降低激素增加的VTE發生風險。而另一項小規模的回顧性研究卻發現英夫利昔單抗可以降低CD患者的血小板計數和D-二聚體水平，改善CD患者的血液循環狀態^[22]。IBD常用治療藥物對凝血狀態的影響仍需要進一步大規模的前瞻性研究加以評估。

4IBD高凝狀態的干預策略

肝素在預防高危人群VTE形成方面的證據已經十分充足，已獲得多項指南推薦。在最近肝素治療IBD的多項研究中，雖然普通肝素和低分子肝素並不能有效改善IBD患者疾病的嚴重程度，但是也並沒有增加IBD患者的出血風險，總體來看肝素應用於IBD是安全的。2014年，加拿大胃腸病學會（Canadian Association of Gastroenterology,CAG）在美國胸內科醫師協會（American College of Chest Physicians,ACCP）制定的VTE預防和治療指南（2012年）的基礎上制定了有關預防和治療IBD患者VTE發生的指南，指南根據患者是否存在相關高危因素給予了分層預防和治療建議^[6,23]。

在預防VTE時，對於中重度且不伴有嚴重出血的住院IBD患者，推薦使用低分子肝素、低劑量普通肝素或磺達肝癸進行抗凝治療。對於伴有IBD相關的非嚴重性出血的住院IBD患者，同樣建議應用抗凝治療。對於伴有IBD相關的嚴重性出血的住院IBD患者，建議採取間歇充氣加壓等機械性預防血栓的措施，當出血不再繼續時，建議以抗凝治療取代機械療法。但是對於沒有DVT病史的門診IBD患者，指南不建議常規採取抗凝治療來預防血栓。

對於已發生VTE的IBD患者，指南建議治療方案參照常規血栓治療策略，並根據是否存在相關危險因素來決定抗凝治療的終點。對於首次確診為VTE的緩解期IBD患者，若無危險因素存在，建議無限期地進行抗凝治療；若存在創傷、口服避孕藥等高危因素，建議至少抗凝治療3個月並持續到相關危險因素解除1個月之後。對於首次確診VTE的活動期患者，建議抗凝治療持續至進入緩解期3個月或無限期抗凝治療。對於伴有內臟VTE的患者，建議進行常規的抗凝治療，抗凝治療療程根據疾病活動程度、有無危險因素等來調整。指南對兒童IBD的VTE的治療也給出了建議，對於首次確診VTE的緩解期IBD患兒，若有相關危險因素則建議至少抗凝治療3個月，並且抗凝治療需要維持到危險因素至少解除1個月以後。對於首次確診VTE的活動期IBD患兒，建議至少抗凝治療至緩解期3個月以上或無限期地進行抗凝治療。

5小結

VTE的發生可增加IBD患者的住院率和病死率，並且受疾病病程和其他危險因素的影響而更容易反覆發作。做好IBD患者凝血狀態的監測，重視IBD相關藥物治療對凝血狀態的影響，合理有效地進行VTE的預防和治療對於改善IBD患者預後及降低病死率有著十分重要的意義。

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